6. Основы токсикокинетики



жүктеу 358.46 Kb.
Дата26.04.2018
өлшемі358.46 Kb.

6. Основы токсикокинетики
Биологический, а также токсический эффект поступившего в организм ксенобиотика возникает только тогда, когда он достигнет точки своего приложения. Обычно говорят, что вещество взаимодействует с рецептором. При этом разные вещества взаимодействуют с различными рецепторами, а для некоторых веществ рецепторов может быть несколько Под «рецептором» понимается биологическая структура, обычно биомолекула (ее белоксодержащая, ДНК-содержащая или иная часть), упорядоченный конгломерат молекул, результатом взаимодействия с которыми и является тот или иной . Рецепторами могут быть, например, ферменты, действие которых обратимо или необратимо блокируется ксенобиотиком; структуры, ответственные за проведение нервных импульсов; участки мембран клеток или их органелл, которые оккупируются ксенобиотиком с последующим нарушением мембранной проницаемости и др. Если у ксенобиотика несколько точек приложения (он взаимодействует с несколькими рецепторами), то и эффектов может быть несколько, например основной и побочный.

Токсическое действие на организм проявится только при условии достаточного для этого количества ксенобиотика.

С момента поступления и до взаимодействия с рецептором ксенобиотик подвергается воздействию разнообразных биологических факторов: попав в кровоток, он разносится по всему организму, на том или ином этапе проходя через печень; через эпителий капилляров проникает в ткани и органы, иногда задерживаясь и даже откладываясь в некоторых из них; в той или иной степени подвергается превращениям и, наконец, выделяется из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Превращения некоторых ксенобиотиков могут происходить уже в месте соприкосновения с тканями. В крови чужеродные вещества в той или иной мере вступают в связь с плазменными белками, преимущественно с альбуминами. Обычно такая связь снижает возможность взаимодействия с рецепторами и/или затягивает этот процесс. Указанные динамические процессы, которым ксенобиотик подвергается в организме, время и сила его связывания с рецепторами, интенсивность метаболизма в значительной степени обусловливают не только силу, но и сам характер его токсического действия. Все эти процессы протекают во времени. Изучением временных зависимостей их течения в организме занимается кинетика, применительно к организму говорят о токсикокинетике. Токсикокинетика (кинетика токсического вещества в биологическом объекте) — это область изучения кинетики прохождения ксенобиотиков через организм, включая процессы их поступления, распределения, метаболизма и выделения. Само же прохождение ксенобиотиков через организм иллюстрирует рис. 6.1.

Рис. 6.1. Транспорт ксенобиотиков и их метаболитов через организм.

(ЖКТ – желудочно-кишечный тракт)
Сопоставив токсикокинетику с токсикодинамикой можно сказать, что обе они составные части токсикологии и имеют общий объект исследования — систему яд — организм. При этом токсикодинамика сосредоточена на тех эффектах, которые возникают в организме под влиянием воздействия ксенобиотиков, а токсикокинетика сосредоточена на поведении ксенобиотиков под влиянием организма. Взаимоотношения между токсикокинетикой и токсикодинамикой иллюстрирует рис. 6.2.

Рис.6.2. Взаимосвязь между токсикокинетикой и токсикодинамикой.



6.1. Факторы, определяющие распределение ядов

Распределение токсичных веществ в организме зависит от трех основных факторов: пространственного, временного и концентрационного.



Пространственный фактор определяет пути наружного поступления и распространения яда. Это распространение во многом связано с кровоснабжением органов и тканей, поскольку количество яда, поступающего к данному органу, зависит от его объемного кровотока, отнесенного к единице массы тканей. Наибольшее количество яда в единицу времени поступает обычно в легкие, почки, печень, сердце, мозг. При ингаляционных отравлениях основная часть яда поступает в почки, а при пероральных — в печень, так как соотношение удельного кровотока печень/почки составляет примерно 1:2. Кроме того, токсический процесс определяется степенью чувствительности к яду рецепторов «избирательной токсичности». Особенно опасны в этом отношении токсичные вещества, вызывающие необратимые поражения клеточных структур (например, при химических ожогах тканей кислотами или щелочами). Менее опасны обратимые поражения (например, при наркозе), вызывающие только функциональные расстройства.

Под временным фактором подразумеваются скорость поступления яда в организм и скорость его выведения из организма, т.е. он отражает связь между временем действия яда и его токсическим эффектом.



Концентрационный фактор, т.е. концентрация яда в биологических средах, в частности в крови, считается основным в клинической токсикологии. Определение этого фактора позволяет различать токсикогенную и соматогенную фазы отравления и оценить эффективность дезинтоксикационной терапии
6.2. Теория рецепторов токсичности

Представление о рецепторе как месте конкретного приложения и реализации токсического действия яда до настоящего времени остается недостаточно ясным, несмотря на то что эта идея была выдвинута Дж. Ленгли более 100 лет назад. Сам термин «рецептор» в токсикологическом понимании был предложен в начале нашего века известным немецким ученым П.Эрлихом.

Это предложение получило научное обоснование после количественных исследований А.Кларка (1937), показавшего, что между чужеродными веществами и их рецепторами возникает связь, по-видимому, аналогичная взаимодействию субстрата со специфическим ферментом.

Оказалось, что во многих случаях рецепторы действительно представляют собой ферменты. Например, оксигруппа серина, входящая как составная часть в молекулу фермента ацетилхолинэстеразы, служит рецептором для фосфорорганических инсектицидов (хлорофос, карбофос и т.д.), образующих с этим ферментом прочный комплекс. В итоге развивается специфический антихолинэстеразный эффект, присущий большинству фосфорорганических соединений. Взаимодействие ядов с ферментами как рецепторами токсичности нашло свое отражение в патохимической классификации ядов.

Кроме ферментов, рецепторами первичного действия ядов являются аминокислоты (гистидин, цистеин и др.), нуклеиновые кислоты, пуриновые и пирамидиновые нуклеотиды, витамины. Рецепторами часто бывают наиболее реакционноспособные функциональные группы органических соединений, такие как сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные, амин- и фосфорсодержащие, которые играют жизненно важную роль в метаболизме клетки. Наконец, в роли рецепторов токсичности могут выступать различные медиаторы и гормоны. Недавно открытые опиатные рецепторы представляют собой участок гормона гипофиза β-липотропина, являющегося также рецептором для энкефалинов и эндорфинов. Известно также, что сердечные гликозиды взаимодействуют с рецепторами для эндоцитинов, бензодиазепины и производные ГАМК — с рецепторами для ГАМК, адренергические вещества — с рецепторами для адреналина, холинергические — для холинолитиков и холиномиметиков и т.п.

Таким образом, логичным является предположение известного токсиколога Э.Альберта: « любое химическое вещество, для того чтобы производить биологическое действие, должно обладать по крайней мере двумя независимыми признаками: сродством к рецепторам и собственной физико-химической активностью». Под сродством подразумевается степень связи вещества с рецептором, которая измеряется величиной, обратной скорости диссоциации комплекса «вещество + рецептор».

Наиболее элементарное представление о токсичности в свете этих данных дает так называемая простая оккупационная теория А.Кларка, выдвинутая им для объяснения действия лекарственных веществ: «токсическое действие вещества пропорционально площади рецепторов, занятой молекулами этого вещества. Максимальное токсическое действие яда проявляется тогда, когда минимальное количество его молекул способно связывать и выводить из строя наиболее жизненно важные клетки-мишени».

Например, токсины бактерий ботулинуса (Clostridium botulinum) способны накапливаться в окончаниях периферических двигательных нервов и в количестве 8 молекул на каждую нервную клетку вызывают их паралич. Таким образом, 1 мг этого вещества (токсина) может «уничтожить» до 1200 т живого вещества, а 200 г способны погубить все население Земли. Следовательно, дело не столько в количестве пораженных ядом рецепторов, сколько в их значимости для жизнедеятельности организма. Немаловажными являются скорость образования комплексов яда с рецептором, их устойчивость и способность к обратной диссоциации, что нередко играет более важную роль, чем степень насыщения рецепторов ядом. Таким образом, современная теория рецепторов токсичности рассматривает комплекс «яд + рецептор» с точки зрения их взаимодействия.

Плодотворной оказалась идея П.Эрлиха о существовании высокой специфичности первичной реакции взаимодействия яда и клетки, когда яд вмешивается в процессы обмена веществ благодаря своему структурному сходству с тем или иным метаболитом, медиатором, гормоном и т.д. Именно в этих случаях можно говорить, что при взаимодействии яд и рецептор подходят друг к другу, как «ключ к замку». Эта идея послужила толчком к развитию химиотерапии, основанной на подборе лекарственных средств по их «избирательной токсичности» для определенных структур организма, отличающихся специфическими, цитологическими и биохимическими признаками.

Однако в токсическом действии многих веществ отсутствует строгая избирательность. Их вмешательство в жизненные процессы основано не на специфических химических воздействиях с определенными клеточными рецепторами, а на взаимодействии со всей клеткой в целом. Этот принцип, вероятно, лежит в основе наркотического действия разнообразных органических и неорганических веществ, общим свойством которых является то, что они представляют собой неэлектролиты. Обнаружив это, известный советский токсиколог Н. В. Лазарев предложил термин «неэлектролитное действие» для обозначения всех эффектов, которые прямо определяются физико-химическими свойствами вещества (наркотическое, раздражающее, прижигающее, гемолитическое действие и т.д.).



6.3. Характеристика связи яда с рецептором

Большое значение имеет обратимость связи яда с рецептором. Большинство токсичных веществ, по-видимому, непрочно связывается с рецепторами и их можно «отмыть». Установлено, что ковалентные связи ядов с рецепторами прочные и труднообратимые.

К счастью, количество токсичных веществ, способных образовывать ковалентные связи, невелико. К ним относятся, например, препараты мышьяка, ртути и сурьмы, механизм действия которых заключается во взаимодействии с сульфгидрильными группами белков; азотистые иприты и фосфорорганические антихолинэстеразные препараты, которые алкилируют (вытесняют) или ацетилируют (окисляют) определенные функциональные группы белков (в последнем примере — фермента холинэстеразы). Хотя указанные ковалентные связи достаточно прочны, в определенных условиях они могут разрушаться с образованием новых ковалентных связей. Так, сульфгидрильные группы пораженной ртутью клетки можно в какой-то мере регенерировать, если ввести достаточное количество антидота — унитиола, содержащего реакционноспособные SH-группы.

Большинство известных в настоящее время токсичных веществ и лекарственных средств взаимодействует с рецептором за счет более лабильных, легко разрушающихся связей — ионных, водородных, ван-дер-ваальсовых, что дает возможность их успешного «отмывания» и удаления из организма. В таблице 6.1. представлены основные типы связей яда с рецептором, их прочность и влияние этих показателей на токсичность ядов.

Таблица 6.1.

Основные типы связей «яд + рецептор», влияющие на проявления токсичности



Тип связи

Энергия связи,

ккал/моль



Примеры

Ковалентная связь

50-140

Специфическое антихолинэстеразное действие (необратимое)

Ионная связь

5-10




Водородная связь

2-5




Ван-дер-ваальсова связь

0,5-1

Неспецифическое наркотическое действие (обратимое)

В Международной системе единиц (СИ) 1 ккал=4,187 103Дж.
Как видно из таблицы 6.1., снижение энергии связи «яд + рецептор» прямо пропорционально уменьшению специфических проявлений в ответной реакции организма и делает ее более обратимой.

Токсичные вещества можно удалить с рецепторов посредством отмывания. Помещенная в раствор с гистамином кишка морской свинки начинает сокращаться, а отмывание изотоническим раствором хлорида натрия приводит ее в исходное состояние.

Таким образом, современные методы детоксикации базируются на возможности разрушения комплекса «яд + рецептор». Для этого применяются антидоты, препятствующие иммобилизации яда в тканях, в сочетании с активными методами очищения организма (форсированный диурез, методы диализа и сорбции).
6.4. Транспорт ядов через клеточные мембраны

Поступление чужеродных веществ в организм, их распределение между органами и тканями, биотрансформация (метаболизм) и выделение предполагают их проникновение (транспорт) через ряд биологических мембран.

Мембранные системы организма имеют одинаковое строение, но различаются по функциональным свойствам. Они представляют собой подвижные структуры, образованы белково-фосфолипидными комплексами, обладают ограниченной проницаемостью для различных соединений. В настоящее время за основу принимается гипотеза трехслойной мембраны Доусона—Даниелли. Два белковых слоя, из которых один обращен в сторону цитоплазмы, а другой — кнаружи, заключают слой двойного липида (рис. 6.3.). Снаружи липидных слоев с «плавающими» в них белками находится карбогидратная «шуба», состоящая из разных олигосахаридов, полимеров, включающих десятки типов моносахаридов, в том числе глюкозу. Одна из предполагаемых функций этой «шубы» заключается в том, что она способна «отличать» клетки собственного организма от чужих.

Рис. 6.3. Молекулярное строение биологической мембраны (схема).

1 — молекулы белка; 2 — гидрофильная часть молекулы; 3 — углеродные цепи; 4 — двойной слой фосфолипидных молекул; 5 — олигосахариды.
Молекулы фосфолипида ориентированы таким образом, что их гидрофильные группы направлены в сторону белка, а гидрофобные поверхности соприкасаются. Толщина каждого слоя 2—3 нм. Имеется предположение, что в клеточных мембранах существуют ультрамикроскопические поры (каналы), образованные гидрофильным веществом в липидных частях, причем мембраны и поры имеют определенные электрические заряды.

Механизм прохождения веществ через мембраны достаточно сложный, так как на него влияют не только функциональные особенности самих мембран, но и определенные функции протоплазмы и клеточных белков. В целях упрощения объяснения этого механизма выделяют четыре основных типа транспортировки различных веществ.



  • I тип характерен для нейтральных молекул. При этом быстрее всего диффундируют молекулы веществ, обладающих высоким коэффициентом распределения масло/вода, т.е. липофильными свойствами. Растворимые в липидах вещества (например, многие наркотические) могут свободно с минимумом затраты энергии проходить через клеточные мембраны по законам диффузии. Скорость диффузии вещества (СД), согласно первому закону Фика, определяется по уравнению:

СД =К · (А(С12)/d)

где К — коэффициент диффузии данного соединения; А — площадь мембраны; (С1 — С2) — градиент концентрации по обе стороны мембраны; d — толщина мембраны.

Коэффициент диффузии яда или лекарственного вещества зависит от его молекулярной массы, степени растворимости в липидах и ионизации, а также от пространственной конфигурации молекулы. Крупные молекулы, например белков, проникают сквозь эти мембраны через крупные щели или путем пиноцитоза (везикулярного транспорта). При этом мембрана образует впячивания и как бы полностью обволакивает всю молекулу, которая оказывается внутри клетки в виде пузырька, мигрирующего в интерстициальную жидкость или, реже, в сосуд.



  • II тип трансмембранного транспорта связан с определенными структурами, которые обеспечивают веществам более интенсивную диффузию. Этими свойствами обладают некоторые участки мембраны. Транспортируемая молекула обратимо соединяется с носителем в мембране, который свободно движется (осциллирует) между внутренней и наружной ее поверхностями. Примером является транспорт глюкозы в эритроцитах человека.

  • III тип трансмембранного транспорта связан с потреблением энергии, которая образуется в результате метаболизма аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в самой мембране. Предполагают, что при этом так называемом активном транспорте молекула вещества соединяется с носителем, который претерпевает определенные химические превращения. Примерами могут служить процессы транспорта ионов калия в клетках млекопитающих, всасывание и выведение веществ в ионизированной форме почечными канальцами и т.д. В качестве носителей обычно служат ферменты, например калий- и натрий-зависимая аденозинтрифосфатаза, обеспечивающая активный транспорт этих ионов. В последние годы обнаружена целая группа чужеродных веществ, названных ионофорами, которые способны изменять барьерную функцию мембран и переносить через них тысячи ионов в секунду. Ионофоры вырабатываются определенными микроорганизмами (например, антибиотиком валиномицином), использующими их в борьбе за существование с другими формами жизни. В настоящее время открыт путь к направленному химическому синтезу новых, не встречающихся в природе веществ этого вида, обладающих удивительной избирательностью к переносу определенных ионов.

  • IV тип транспорта касается диффузии через поры, в стенках которых есть положительно заряженные частицы, пропускающие только анионы. Однако существуют каналы, пропускающие неэлектролиты. О максимальной величине этих каналов можно судить по размерам самой крупной молекулы, которую они способны пропускать. Мембраны почечных клубочков человека в норме способны пропускать все молекулы, меньшие, чем молекулы альбумина (мол. масса 70 000). Таким образом, в мембранах этого типа транспорт веществ осуществляется по принципу фильтрации. Некоторые природные яды, например тетродотоксин, содержащийся в яичниках рыб семейства иглобрюхих, или батрахотоксин, обнаруженный у маленькой колумбийской лягушки, своей молекулой воздействуют на проходимость каналов. Первый из них способен полностью, как пробкой, «закупорить» ионный канал для натрия, другой — повредить механизм закрытия «ворот» этих каналов, и они теряют способность избирательно пропускать ионы. Молекулы некоторых ионофоров, в частности антибиотика грамицидина А, двигаясь в мембране, временами «прошивают ее насквозь и создают подобие искусственного насоса, способного пропускать ионы.


6.5. Биотрансформация ядов в организме

Очищение организма от чужеродных веществ включает различные виды детоксикации, которые суммарно предопределяют тотальный клиренс. Он состоит из трех основных частей: метаболического превращения, почечной экскреции и внепочечного очищения



Метаболические превращения (биотрансформация) занимают особое место в детоксикации чужеродных токсичных веществ, поскольку они являются как бы подготовительным этапом для их удаления из организма. Биотрансформация в основном происходит в два этапа: первый этап — реакции гидроксилирования (окисление, восстановление, гидролиз), протекающие с затратой необходимой для этого энергии; второй этап — реакции конъюгации (соединение с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами), не требующие использования основных энергетических ресурсов клетки. Смысл всех этих реакций заключается в образовании нетоксичных, хорошо растворимых в воде соединений, которые гораздо легче, чем исходное вещество, могут вовлекаться в другие метаболические превращения и выводиться из организма экскреторными органами.

Многие реакции метаболизма катализируются ферментными системами, осуществляющими ряд превращений нормального обмена веществ. Однако основное значение в метаболизме чужеродных веществ придается эндоплазматическому ретикулуму клеток печени, характерной особенностью которого является высокая ферментативная активность. Главная ферментативная реакция детоксикации в печени — окисление ксенобиотиков на цитохроме Р-450. Простейший детоксицирующий цикл заключается в следующем Попавшие в организм экзогенные чужеродные вещества (RH) соединяются с альбумином (А) и в виде комплекса (RHA) транспортируются в печень. Часть чужеродных веществ может попадать в печень и в свободном виде. Здесь на цитохроме Р-450 в мембранах эндоплазматической сети гепатоцита происходит окисление ксенобиотика, который уже в виде нового комплекса (ROHA) или в свободном виде (ROH) удаляется через экскреторные органы. Цитохром Р-450 — это сложный белок, состоящий из двух частей: апофермента — собственно белковой части и простетической группы — гема. Апофермент выполняет регуляторную функцию и может связывать сотни самых различных соединений. Гем обладает способностью переводить молекулярный кислород из неактивной формы в активную и использовать его в реакциях окисления, которых насчитывается несколько десятков. Гем «работает» в составе окислительно-восстановительной цепи, поставляющей ему необходимые для активации кислорода электроны. В качестве поставщика последних выступает метаболит гликогена — восстановленный никотинамидаденин-динуклеотидфосфат (НАДФН2).

В микросомальной фракции гепатоцитов содержатся ферменты, не только окисляющие, но и восстанавливающие некоторые чужеродные органические соединения. С участием фермента цитохром-с-редуктазы (или цитохром-В-редуктазы) подвергаются восстановлению ароматические нитро- и азосоединения, алифатические галогенсодержащие соединения.

Существуют многие ферментные системы немикросомального происхождения, содержащиеся в растворимой фракции гомогенатов печени, почек и легких, которые также катализируют реакции окисления, восстановления и гидролиза некоторых токсичных веществ, например спиртов, альдегидов и кетонов (алкогольдегидрогеназа).

После этих превращений метаболиты могут включаться в дальнейшие реакции, а также выделяться в неизмененном виде либо в виде конъюгатов. Конъюгация — биосинтез, при котором чужеродное соединение или его метаболит соединяется с глюкуроновой кислотой, сульфатом, ацетилом, метилом, глицином. Присоединение осуществляется к функциональной группе токсичного вещества. В результате этого молекула становится более полярной, менее липидорастворимой и поэтому легко выводится из организма. Сульфаниламиды, анилин, салициловая кислота, соединяясь с глюкуроновой кислотой, подвергаются детоксикации.

Кроме того, в результате биотрансформации могут образовываться «реактивные метаболиты» основного вещества, утратившие свой непосредственный фармакологический эффект, но связанные с компонентами клеточных мембран, ферментами, основаниями нуклеиновых кислот и пр. При повторном введении исходного вещества они накапливаются и вызывают повреждение печени и других органов. К таким веществам относятся ипразид, парацетамол, фенобарбитал, димедрол и пр.


6.6. Понятие о летальном синтезе

Особенно важным для токсикологии является изучение метаболических процессов, в результате которых нетоксичное или малотоксичное вещество превращается в соединение более токсичное, чем исходное. Это может осуществиться как в процессе разложения вещества, так и в процессе синтеза. Такое явление называется летальным синтезом.

Яркий пример такого рода превращения — метаболизм метилового спирта, токсичность которого полностью определяется продуктами его окисления — формальдегидом и муравьиной кислотой:

Алкогольдегидрогеназа, каталаза

СН3ОН НСНО НСООН

метиловый спирт формальдегид муравьиная кислота


Метаболизм этилового спирта начинается с образования ацетоальдегида, который по крайней мере на порядок токсичнее исходного продукта:
Алкогольдегидрогеназа

СН3СН2ОН + НАD CH3CHO + HADH2


Тяжесть отравления этиленгликолем прямо пропорциональ­на степени окисления его до щавелевой кислоты:

С


алкогольдегидрогеназа
Н2ОН СН2ОН СН2ОН СНО СООН


СН2ОН СНО СООН СООН СООН


Еще один пример летального синтеза связан с метаболизмом известного инсектицида паратиона (тиофоса). Паратион не обладает антихолинэстеразной активностью in vitro, но после введения в организм в его молекуле происходит замещение атома серы на атом кислорода, в результате чего образуется параоксон — мощный ингибитор холинэстеразы.



Замещение S



6.7. Влияние ксенобиотиков на иммунный гомеостаз

В результате бурного развития иммунологии в течение последних 30 лет сформировалась определенная система взглядов на механизмы взаимодействия многоклеточного организма с живыми телами и веществами, несущими на себе признаки генетической чужеродности, основанная на представлении об иммунной системе как о многокомпонентной системе, ответственной за поддержание генетической однородности организма.



Иммунитет - способ защиты организма от живых тел и веществ. несущих на себе признаки генетической чужеродности (Петров Р. В., 1987). Иммунная система - это совокупность всех лимфоидных органов и скоплений лимфоидных клеток - тела. Лимфоидная система организма представляет собой морфологический синоним иммунной системы, и осуществляет иммунный ответ. В лимфоидной системе различают центральные (тимус, костный мозг) и периферические органы (лимфатические узлы, селезенка, кровь. Клетки, осуществляющие иммунные реакции, называют иммуноцитами, или иммунокомпетентными клетками.

За последние 20 лет сформировалось новое научное направление, занимающееся изучением влияния токсичных химических веществ на систему иммунитета, - иммунотоксикология. В рамках этого перспективного направления выделяют такие разделы, как общая, специальная и промышленная иммунотоксикология. В целом дифференциация данного направления соответствует основным разделам токсикологии.

Изучение влияния токсичных химических веществ (ТХВ) на иммунный гомеостаз является одной из важнейших проблем токсикологии. Это обусловлено, прежде всего - колоссальным загрязнением окружающей среды различными ксенобиотиками, извращающими иммунные реакции и вызывающие связанные с нарушением иммунного статуса различные заболевания. Кроме того, коррекция иммунного гомеостаза является составной частью реабилитационных мероприятий при отравлениях в результате аварий на химических предприятиях, несчастных случаях на производстве, в быту, при транспортировке, хранении и уничтожении запасов отравляющих, веществ.

Механизмы сохранения иммунного гомеостаза включают неспецифические (неспецифическая резистентность организма - НРО) и специфические (иммунологические) реакции. Иммунологическая резистентность организма тесно связана с НРО. Это обусловлено участием моноцитарно-фагоцитарной системы (МФС), системы комплемента, лизоцима и других факторов в иммунном ответе. НРО определяется несколькими факторами защиты организма, к которым относятся бактерицидная активность сыворотки крови (БАСК) лизоцим, комплемент, бета-лизин, пропердин, интерфероны, нормальные иммуноглобулины, фагоцитоз (функция макрофагов и микрофагов). Функция естественных лимфоцитов-киллеров (ЕКК) является первой линией защиты организма от клеток, обладающих чужеродной генетической информацией (микроорганизмы, клетки опухолей аллогенные клетки, с которыми происходит взаимодействие при трансплантации органов и тканей). ЕКК рассматривают и как фактор, определяющий клеточный иммунитет.

К факторам НРО относятся также и слизистые оболочки, бактерицидные субстанции тканей, гидролитические ферменты. Важную роль в обеспечении НРО играют нервная и эндокринная системы, а также пассивные механизмы защиты, определяемые генетическим контролем синтеза клеточных структур, развития стволовых кроветворных клеток и т. п.

Система иммунитета, обеспечивающая иммунную реактивность, определяет также реализацию таких форм специфических реакций, как синтез иммуноглобулинов, гиперчувствительность немедленного типа, гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ), иммунологическая память, иммунологическая толерантность, идиотип-антиидиотипическое взаимодействие.



ТХВ по своим иммунотропным свойствам делятся на соединения,

  • вызывающие Т- и В-иммунодефицитное состояние,

  • вещества, поражающие преимущественно Т- или В-систему иммунитета,

  • токсические агенты, вызывающие аутоиммунные и аллергические реакции,

  • активирующие Т-клетки,

  • подавляющие функцию моноцитарно-фагоцитарной системы (МФО),

  • снижающие активность ЕКК,

  • разнонаправленно влияющие на Т- и В-звено иммунитета,

  • угнетающие НРО.

Большинство ТХВ в той или иной степени действуют как на Т- и (или) В-систему иммунитета, так и на МФС и другие факторы, определяющие НРО.
Нарушение клеточного и гуморального иммунитета

К группе ТХВ, вызывающих Т- и В-иммунодефицитное состояние относится большое число ксенобиотиков, нарушающих гуморальные и клеточные иммунные реакции при острой и хронической интоксикациях: хлорорганические пестициды и карбаматы, фосфорорганические соединения диоксид азота и озон полигалогенизированные ароматические углеводороды, в частности, диоксин, полихлорированные дифенилы. У диоксина нарушение функции В-лимфоцитов обусловлено преимущественно изменением их дифференцировки. Снижение функции и содержания Т - и В-лимфоцитов в крови вызывает бензол, причем для данного соединения характерно поражение преимущественно Т-супрессоров и отсутствие выраженного влияния на лимфоциты, содержащие эстеразу, к которым относятся Т-хелперы. Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), обладающие канцерогенным эффектом и присутствующие в атмосферном воздухе вследствие сжигания каменного угля, выделения выхлопных газов и других продуктов термической деструкции, снижают гуморальный и клеточный иммунные ответы вследствие действия их на нуклеиновый обмен, супрессии продукции макрофагами интерлейкина-1 и Т-хелперами интерлейкина-2. а также в результате взаимодействия с рецепторами иммуноцитов. Интересно отметить, что различные ПАУ могут оказывать отрицательное влияние либо одновременно на Т- и В-системы иммунитета и НРО (3-метилхолантрен, 7,12-диметилбензант-рацен), либо только на гуморальные и клеточные иммунные реакции - бенз(а)пирен. Нарушение функции Т- и В-клеток, приводящее к снижению антителопродукции вызывает хлорид кадмия.

Наряду с нарушением гуморального иммунитета и функции Т-клеток диоксин, метилизоцианат, озон, полихлорированные дифенилы, хлорорганические и другие пестициды вызывают супрессию формирования гиперчувствительности замедленного типа. Снижение реакции ГЗТ и антителообразования вызывает растворитель 2,5-гексадион.
Изменение функции Т-системы иммунитета

В опытах in vitro показано действие меди на пролиферацию Т-клеток, причем установлено, что при концентрации сульфата меди 1О-3 М происходит ее подавление, а снижение содержания ионов данного металла до 10-5 М усиливает исследованную реакцию. Выявлено снижение содержания Т-лимфоцитов в крови людей, подвергшихся действию ароматических углеводородов и метилизоцианата Избирательно поражаются Т-хеллеры при остром отравлении полихлорированными дибензфуранами. Новый гербицид толуин при подостром действии на морских свинок уменьшает в 2 раза число - Т-лимфоцитов в крови и снижает их функцию в 1,3 раза без существенного изменения содержания и функции В-лимфоцитов. В опытах на мышах установлено, что соли никеля также поражают преимущественно Т-клеточноопосредованные реакции.


Действие на В-систему иммунитета

Наиболее обширна группа химических агентов, вызывающих супрессию гуморального иммунного ответа, который зависит от процессов миграции, активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов, функции макрофагов, Т-хелперов и В-клеток. Таким образом, ТХВ способны нарушать антителообразование вследствие действия на различные иммуноциты и фазы иммуногенеза. К ксенобиотикам, подавляющим преимущественно В-систему иммунитета, относятся: хлорорганический инсектицид токсафен, трихлорэтан, свинец, хлорид бериллия при хронической интоксикации в течение трех недель в дозе 0,1 ЛД50, перхлорат натрия, диметилнитрозамин.

Хроническое действие окислов азота приводит к снижению концентрации иммуноглобулинов А и G, причем супрессия их синтеза при возникновении хронических бронхитов усиливается. Антителообразование угнетают также высокие дозы тиоционата и ционата селена - Снижение синтеза иммуноглобулинов А отмечается у лиц, контактирующих с роданистым аммонием и тиомочевиной.

Различные ПАУ действуют на гуморальный иммунный ответ неоднозначно. Так, антрацен, бенза(е)пирен, перилен, хризен не оказывают на него влияния, а бензантрацен, бенз(а)пирен, дибензантрацен снижают формирование антителообразующих клеток в селезенке у мышей на 55-91%.

Проявление В-иммунодефицита может наступить весьма нескоро даже при длительном действии яда. Так, у работающих в контакте с парами ртути снижение содержания иммуноглобулинов А и G отмечено у лиц только со стажем работы более 20 лет. Супрессию антителообразования наряду с уменьшением фагоцитарной активности вызывают при хронической интоксикации различные пестициды, хлорированные, ароматические, фторированные углеводороды, ртуть, свинец, бериллий, сернистый ангидрид, сероуглерод и другие соединения.
Индукция ТХВ гиперактивности иммунной системы

Наряду с супрессией синтеза антител в ряде случаев при действии при действии ТХВ может отмечаться противоположный эффект. Так, загрязнение атмосферного воздуха выбросами промышленных предприятий приводит к повышению концентрации иммуноглобулинов А, М, G в крови и увеличению в 3,5 раза аллергических заболеваний. Установлено повышение иммуноглобулинов G, А и М у работников производства поливинилхлорида Уровни иммуноглобулинов данных классов оказались повышенными у лиц, регулярно потребляющих с пищей умеренные и высокие количества цианидов.

Некоторые металлы (хром, кобальт, никель, ванадий) увеличивают содержание Ig E и IgG в в крови лиц, контактирующих с ними, вызывая при этом развитие бронхиальной астмы. В дозе 0,1 ЛД50 при ежедневном введении в течение одной недели хлорид бериллия усиливает синтез иммуноглобулинов М и G.

Действие диоксида азота может в результате повреждения легочной ткани и изменений в функциональных взаимоотношениях иммуноцитов приводить к усилению иммунного ответа на антигены, попадающие, в легкие из воздуха. Описаны данные, свидетельствующие об усилении антителопродукции в результате действия на мышей кадмия в связи с ослаблением данным металлом супрессорной активности лимфоцитов. Выявлено увеличение концентрации в крови Ig M у женщин, связанных с производством биологически активных аминов. Формальдегид, являющийся основным загрязнителем атмосферы практически всех промышленных городов, вызывает при хроническом действии антигенную стимуляцию иммунной системы, образование антител к данному соединению (Ig M, G. Е), увеличение содержания Т-клеток памяти.

Гиперактивность иммунной системы проявляется не только увеличением синтеза иммуноглобулинов различных классов под влиянием некоторых химических агентов. Данное функциональное состояние в ряде случаев приводит к развитию аллергических реакций. Так, показана опасность сенсибилизирующего действия ПАУ, висмута, вольфрама и молибдена. При хронической интоксикации хлористой ртутью у крыс в сыворотке крови увеличивается концентрация всех классов иммуноглобулинов и особенно Ig Е, что связано с поликлональной активацией В-клеток, развиваются аутоиммунные расстройства. Низкомолекулярные соединения, попадая в кровь, реагируют с макромолекулами сыворотки и иммуноцитами, вызывая иммунные реакции, в том числе реакцию гиперчувствительности. Большие дозы данных веществ, повреждая ткани детоксицирующей системы, связываются с белками и нуклеиновыми кислотами, образуя антигены и инициируя аутоиммунные реакции. Аллергические реакции характеризуются образованием в основном иммуноглобулинов Е. Экзогенные раздражители могут стимулировать аутоиммунные реакции за счет развития процессов денатурации, повреждения клеточных структур и некроза тканей. Обнаружены противотканевые антитела в сыворотке крови крыс при интоксикации гербицидом 2,4 Д. Аллергические реакции вызывает оксид этилена, являющийся одним из наиболее вероятных ТХВ, способных вызыватьмассовые интоксикации при авариях на химических объектах.

Наряду с гиперактивностъю В-системы иммунитета ряд химических соединений способны активировать иммунные реакции, связанные с функцией Т-клеток. Таким свойством обладают соединения кремния Повышение содержания клеток с фенотипом Т8 и Т4 зарегистрировано у лиц, связанных с переработкой алюминия, причем установлено,что клетки Т8 (Т-супрессоры) увеличиваются в большей степени.


Изменение функции естественных клеток-киллеров

Большое значение в нарушении антиинфекционной резистентности имеет поражение ТХВ естественных клеток киллеров (ЕКК), так как именно данные лимфоциты осуществляют защиту от различных микроорганизмов до включения основных иммунных реакций. Известно, что не токсические концентрации цинка снижают активность ЕКК в 6-20 раз. Аналогичным свойством обладают никель, растворитель пропиленгликоль, оксид бутилолова. В то же время некоторые химические вещества увеличивают активность ЕКК Так, хлорид марганца повышает естественную цитотоксичность у мышей при однократном введении в дозах 10-160 мг/кг вследствие возрастания уровня сывороточного интерферона. Влияние ТХВ на функцию макрофагов

Макрофаги, имеющие исключительно важное значение в многочисленных иммунных реакциях, подвержены отрицательному действию большого числа ТХВ. К ним относятся полигалогенизированные ароматические углеводороды, метилизоцианат, инсектицид токсафен, хлорофос, сероводород, аммиак, различные инсектициды, анилин, гербицид 2,4-Д и карбофос, свинец, двуокись кремния, трихлорэтан, оксид бутилолова, роданистый аммоний и тиомочевина, растворитель 2,5-гексадион и другие вещества. Активность нейтрофилов при хронической интоксикации снижают многие пестициды, ароматические, хлорированные и фторсодержащие углеводороды, бензин, свинец, ртуть, бериллий, сероуглерод, формальдегид.

В то же время ряд химических соединений способны активировать фагоцитоз. Такими свойствами обладает хлорид марганца, некоторые пестициды в начальный период интоксикации, метилмеркаптан и нитро-аминосоединения. В отношении действия кадмия данные литературы противоречивы. Исследователи описывают и стимуляцию фагоцитоза под влиянием этого металла, и его супрессию. Дильдрин оказывает активирующее влияние на нейтрофилы крыс, севин и метафос увеличивают миграционную активность макрофагов. Показано увеличение фагоцитарной активности под влиянием ДДТ и севина с последующим снижением данного показателя через 2-3 месяца с момента начала хронической интоксикации. Активацию макрофагов вызывает у мышей бенз(а)пирен в дозе 40 мг/кг.


Разнонаправленное действие ТХВ на иммунные реакции.

При разработке способов коррекции нарушений при иммунодефицитных состояниях химической этиологии необходимо учитывать, что некоторые ТХВ разнонаправлено изменяют функцию Т- и В – систем иммунитета. Так фосфорорганические пестициды и карбаматы при хроническом воздействии на людей приводят к уменьшению содержания Т-лимфоцитов и увеличению В-клеток в циркулирующей крови. Пестицид сульфазан подавляет первичный гуморальный иммунный ответ и усиливает ГЗТ. Диметилнитрозамин подавляет функцию Т-лимфоцитов и усиливает бласттрансформацию В-клеток, активность ЕКК, реакцию ГЗТ. Стимуляцию клеточной иммунной реакции вызывает хлористый марганец. Хлористый кадмий в опытах на мышах тормозил генерацию аллореактивных Т-лимфоцитов путем активации антигеннеспецифических супрессоров и стимулировал секрецию В-клетками иммуноглобулинов М и G. В целом аналогично влияет на иммунитет интоксикация хлористым свинцом. Углеводороды нефти у рабочих понижают функциональную активность Е-клеток, уменьшают содержание в крови Т-супрессоров и усиливают синтез иммуноглобулинов G и М. В-лимфоциты по сравнению с Т-лимфоцитами и нулевыми клетками более чувствительны к действию формальдегида. Действие токсичных соединений на НРО

Накопленные за несколько последних десятилетий данные о влиянии ТХВ на НРО в целом определенно свидетельствуют о снижении неспецифических факторов защиты организма под влиянием токсических агентов. Установлено уменьшение бактерицидной активности сыворотки крови, лизоцимной, комплементарной, а также других неспецифических факторов резистентности организма при хроническом действии сернистого ангидрида, фенола, акролеина, оксида углерода, неорганических, соединений фенола, стирола, комбинированном действии различных химических соединений. Исследователи вполне закономерно связывают снижение НРО с повышением уровня заболеваемости различными инфекциями. Тяжелые металлы (ртуть, свинец, кадмий) в экспериментах на мышах, крысах и кроликах существенно увеличивают восприимчивость организма к различным инфекционным агентам.
Влияние токсичных химических веществ, загрязняющих атмосферу на иммунный гомеостаз и возникновение различных заболеваний

Значение «химического фактора» для формирования зон «экологического неблагополучия» более чем очевидно. Размах антропогенного воздействия на окружающую среду достиг таких масштабов, что под угрозу поставлена жизнь на планете. Особенно опасны антропогенные загрязнения атмосферного воздуха и экологические последствия его для природных экосистем.

В 90-х годах прошлого столетия перед иммунологами открылась новая глобальная проблема, связанная с поражающим действием на иммунную систему все большего спектра загрязняющих веществ окружающей среды. С действием окружающих поллютантов связывают рост иммуноопосредованных заболеваний человека, в частности бронхиальной астмы, частота которой в последние годы возросла на 58 %. Необходимо идентифицировать биохимические изменения, что позволит изучать проблемы иммунной системы в связи с влиянием ТХВ, а также поиск биологических маркеров в иммунотоксикологии. Воздействием поллютантов объясняют развитие артритов, сенной лихорадки, психической депрессии и т.д. Возможно развитие специфических синдромов типа «множественной химической чувствительности». Многочисленные эпидемиологические исследования, проводимые в разных регионах страны, однозначно свидетельствуют об ухудшении здоровья населения, одной из основных причин которого является снижение резистентности организма к вирусным и микробным инфекциям, возникновение аллергических, аутоиммунных и онкологических заболеваний вследствие поражения иммунной системы химическими соединениями.

Результатом взаимодействия химических веществ, загрязняющих атмосферу, с иммунной системой может быть не только гипоактивность (супрессия функций), но и гиперактивность, включающая такие иммунологические феномены, как аллергия, аутоиммунные реакции, контактная гиперчувствительность, приводящие к бронхиальной астме, дерматитам, крапивнице, иммунной гемолитической анемии и другим аутоиммунным заболеваниям (табл.6.2.) Снижение функций иммунной системы под влиянием токсичных веществ вызывает вторичные (в отличие от первичных врожденных) иммунодефицитные состояния по Т- и В-типу (в зависимости от преимущественного поражения клеточного или гуморального иммунитета) и смешанного характера. Ряд иммунотоксикантов способен повышать или снижать функцию только отдельных популяций (субпопуляций) иммуноцитов, этапов иммуногенеза, оказывать разнонаправленное влияние на НРО, Т- и В-звено иммунитета. Иммунотропность большинства химических соединений, которые в настоящее время производятся и используются (63 000 при возрастании на 200—1000 наименований в год), не изучена. Иногда в результате научных наблюдений появляются противоречивые сведения об иммунотоксичности (иммунотропности) химических веществ.

В регионах с загрязненной атмосферой иммунотоксиканты обусловливают не только высокий уровень заболеваемости, но и снижение продолжительности жизни. Установлено, что смертность взрослого населения, проживающего на территории с развитой химической промышленностью, характеризующейся высоким уровнем загрязнения атмосферы (превышение ПДК в 2—19 раз) диоксидами серы и азота, хлористым водородом, аммиаком, этилбензолом, бензолом и бенз(а)пиреном, в последние 20 лет возросла: от болезней органов дыхания — в 2,8 раза, от рака легкого — в 2,6 раза. В Москве 20 % общего числа заболеваний жителей города связаны с загрязнением воздуха и речной воды [].

Существуют различные способы профилактики нарушений иммунного гомеостаза при действии токсичных химических веществ. Основные направления профилактических мероприятий рассматриваются в, гигиеническом аспекте и включают наряду с санитарным надзором повышение НРО путем обеспечения полноценного питания, потребления необходимого количества витаминов и т.д. Проблема профилактики и лечения иммунодефицитных состояний химический этиологии применением иммуномодулирующих препаратов в рамках экологической иммунотоксикологии практически не решена.


Таблица 6.2.

Влияние токсичных химических веществ, загрязняющих атмосферу на иммунный гомеостаз и возникновение различных заболеваний

(НРО- неспецифическая резистентность организма; ГИ- гуморальный иммунитет;

КИ- клеточный иммунитет; + -увеличение; - - уменьшение; *- влияние практически не изучено; 0- эффект не обнаружен)



Вещества, загрязняющие

атмосферу



НРО

ГИ

КИ

Особенности реакций, нетипичные изменения

Иммунологические феномены, заболевания

1

2

3

4

5

6

Формальдегид

-

-

-


-

Увеличение Ig M,G,E,T –клеток памяти

Аллергия, бронхиальная астма, инфекционные заболевания, заболевания верхних дыхательных путей, экзема, нейродермиты, контактная крапивница, отек Квинке

Оксиды азота

-

-

-


+

-


Увеличение Ig А, G, описана стимуляция клеточного иммунитета, кратковременная активация альвеолярных макрофагов.

Аутоиммунные реакции, заболевания дыхательных путей, легких, острые респираторные инфекции.

Фенол

-

*

*

Активация антителообразования при иммунизации

Аутоиммунные реакции, инфекционные заболевания, заболевания дыхательных путей и легких

Аммиак

-

*

*

Кратковременная стимуляция синтеза антител

Аутоиммунные реакции, инфекционные заболевания, заболевания дыхательных путей и легких, контактная крапивница

Сероуглерод

-

-

*




Инфекционные заболевания

Диоксид серы

-

-

*




Инфекционные заболевания, заболевания дыхательных путей и легких, стоматиты, контактная крапивница

Свинец

-

-

*

Увеличение синтеза Ig А, M,G,E, поражение стволовых кроветворных клеток




Фтористый водород

-

*

*

Стимуляция синтеза Ig А, E

Инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, пневмонии

Озон

*

-

-

отсутствует влияние на иммунный ответ к тимуснезависимым антигенам или его усиление; стимуляция Т-супрессоров

Инфекционные заболевания

Продолжение таблицы 6.2.

1

2

3

4

5

6

Сероводород

-

*

*




Пневмонии и др. инфекционные заболевания

Пестициды

-

-

-

В зависимости от химического строения и экспозиции может наблюдаться как супрессия, так и стимуляция НРО

Инфекционные, онко-логические заболевания; экзема, дерматит, брон-хиальная астма, конъюктивит, холинергическая крапивница (ФОС)


Метилмеркаптан

*

*

*

Стимуляция фагоцитарной активности

*

Окись углерода

-

-

*

Лейкоцитоз или лейкопения, лимфоцитоз, моноцитоз

Крапивница

Полициклические ароматические углеводороды:

Бенз(а)пирен

Бенз(е) пирен

Антрацен


Бензантрацен

Дибензантрацен

3-метилхолантрен

7,12 диметил-бензантрацен


0

*



*

*

*



-
-

-

0



0

-

-



-
-

-

0



*

*

*



-
-

Стимуляция макрофагов, угнетение продукции интерлейкинов, индукция синтеза антител к токсиканту

Аутоиммунные реакции; сенсибилизирующий, аллер-гический, канцерогенный, мутагенный, гепато-токсический эффекты, инфекционные и онкологические заболевания

Диоксин ( 2,3,7,8 тетрахлордибензо-п-диоксин)



-

-

-

Нарушение дифференцировки В-лимфоцитов, ослабление продукции интерлейкина-2, усиление бластрансформации лимфоцитов.

Аутоиммунные реакции; сенсибилизирующий, аллергический, канце-рогенный, мутагенный, гепатотоксический эффекты, инфекционные и онко-логические заболевания, хлоракне, геперкератоз.

Металлы и их соли

--

+


--

+


--

В зависимости от элемента, химического соединения поражается преимущественно Т- или В – система иммунитета; активация макрофагов и др. модулирующие эффекты.

Аллергозы (аллергический дерматит, лекарственная аллергия, ринит, пищевая аллергия, поллиноз); сенси-билизирующий, канце-рогенный, мутагенный эффекты, аутоиммунные расстройства: бронхиальная астма, саркомы, пневмо-кониоз, рак полости рта, носа, гортани, желудка, респираторные заболевания, В-клеточная лимфома.

Пестициды

-

-

-

В зависимости от химического строения и экспозиции может наблюдаться как супрессия, так и стимуляция НРО

Инфекционные, онко-логические заболевания; экзема, дерматит, брон-хиальная астма, конъюк-тивит, холинергическая крапивница (ФОС)

Оксид этилена (пропилена)

*

*

*

Увеличение хромосомных аберраций в лимфоцитах. Как алкилирующие соединения могут нарушать пролиферацию лимфоцитов и оказывать более выраженное поражающее действие на В – клетки (снижение продукции Ig А)

Аллергические реакции, заболевания дыхательных путей и легких.


Достарыңызбен бөлісу:


©kzref.org 2017
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет