Каплан Г. И., Сэдок Б. Дж. К20 Клиническая психиатрия. В 2 т. Т. Пер с англ



жүктеу 8.79 Mb.
бет11/48
Дата20.04.2019
өлшемі8.79 Mb.
түріКнига
1   ...   7   8   9   10   11   12   13   14   ...   48

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Хотя фармакокинетические детали у разных антипсихотиков очень различны (например, полупериод жизни варьирует от 10 до 20 ч), наиболее важно в практическом смысле, что все антипсихо­тики, имеющиеся в США в настоящее время, можно давать в од-

127

ной дозе, когда состояние больного стабильное и поддается кор­рекции в отношении побочных действий. Большинство антипси-хотиков неполностью всасываются после введения через рот. Кроме того, большинство из них тесно связываются с протеинами плазмы, распространяются в определенном объеме и растворяют­ся в липидах. Антипсихотические препараты метаболизируются в печени, и сохраняется устойчивый уровень в плазме в течение 5 и 10 дней. Имеются данные о том, что после нескольких дней вве­дения хлорпромазин тиотиксен и тиоридазин воздействуют на ме-таболизирующие ферменты, что снижает их концентрацию в плазме. Аминазин пользуется дурной славой среди антипсихо-тиков, поскольку он имеет более 150 метаболитиков, часть из ко­торых является активными. Неалифатические фенотиазины и бу-тирофеноны имеют очень мало метаболитов, но мнение относи­тельно их активности остается противоречивым. Потенциальное наличие активных метаболитов осложняет интерпретацию уровня концентрации препарата в плазме, который указывает лишь на наличие родительского вещества.



ФАРМАКОДИНАМИКА

Способность антипсихотических препаратов редуцировать па­тологические проявления тесно коррелирует с аффинитетом этих препаратов к дофаминовым рецепторам (Тип-2) (D2). Механизм терапевтического действия для антипсихотических препаратов, как предполагается, состоит в том, что они являются антагони­стами рецептора D2, предотвращая связывание эндогенного дофа­мина с этим подтипом дофаминергического рецептора. Мезолим-бические, а, возможно, и мезокортикальные дофаминергические пути, по-видимому, являются образованиями, в которых совер­шается антипсихотическое действие. Против этой гипотезы свиде­тельствуют три фактора. Во-первых, хотя блокирующий эффект рецепторов антипсихотиками совершается мгновенно, для полно­го развития антипсихотического действия необходимы недели. Это наблюдение позволяет предположить, что какое-то, более медленно развивающееся гомеостатическое действие в мозге и является фактическим механизмом действия, вызывающим ан­типсихотический эффект этих препаратов. Во-вторых, больной может реагировать на один из препаратов и не реагировать на другой. Эта разница в индивидуальной реакции не может быть объяснена с позиций модели блокирования 02-рецепторов, что за­ставляет предполагать участие других нейротрансмиттерных си­стем в возникновении терапевтического эффекта этих препаратов. В-третьих, хотя корреляция эффектов блокирования дофамина со способностью к антипсихотическому клиническому действию привела к возникновению дофаминергической гипотезы шизофре­нии, факты свидетельствуют о том, что эти препараты редуци-



128

Таблица 8. Родство* некоторых антипсихотических веществ с некоторыми нейротрансмиттерными рецепторами**

Антипсихотический препарат:







Реце

пторы







общее название (торговое название)

дофаминовые

гнета!*

шновые

адренерп

«ческие

мускариновые




&

Н.




ai







Хлорпромазин (Тхоразин)

5,3

11

0,033

38

0,13

1,4

Хлорпротиксен (Тарак-тан)

13
















Флуфеназин (Пермитил, Проликсин)

125

4,8




22

0,064

0,053

Галоперидол (Галдол)

25

0,053

0,0034

16

0,026

0,0042

Локсапин (Локситан)

1,4

20




3,6

0,042

0,22

Мезоридазин (Серентил)

5,3

55




50

0,062

1,4

Молиндон (Мобан)

0,83

0,00081

0,00142

0,040

0,16

0,00026

Перфеназин (Трилафон)

71

12




10

0,20

0,067

Прохлорперазин (Ком-пазин)

14

5,3




4,2

0,059

0,18

Тиоридазин (Мелларил)

3,8

6,2




20

0,12

5,6

cis-Тиотиксен (Наван)

222

17

0,0213

9,1

0,50

0,034

Трифлуоперазин (Стела-зин)

38

1,6




4,2

0,038

0,15

* 10"' х 1/Kd — равновесие константы диссоциации в молярности. Все рецепторы из мозга человека, за исключением гистаминного Н- рецеп­тора, который был из мозга морской свинки.

♦• Более высокое численное значение указывает на большее связывание и больший антагонизм данного рецептора.



Таблица 9. Антипсихотические препараты, торговые названия и эффективность

Общее название

Торговое название

Эффективность мг







вещества, равная 100 мг







хлорпромазина

Фенотиазины







Алифатические







Хлорпромазин

Тхоразин и

100

Трифлупромазин

Общий Весприн

25—50

Пиперазим







Прохлорперазин

Компазин

15

Перфеназин

Трилафон

10

Трифлуоперазин

Стелазин

3—5

Флуфеназин

Проликсин и Пермитил

1,5-3

Ацетофеназин

Тиндал

25

Бутаперазин

Репойз

10

Карфеназин

Прокетазин

25

Пиперидин







Тиоридазин

Мелларил

100

Мезоридазин

Серентил

50

Пиперацетазин

Квайд

10

Тиоксантены







Хлорпротексин

Тарактан

50

Тиотиксен

Наван

2—5

Дибензоксазепин







Локсапин

Локситан

10-15

Дигидроиндол







Молиндон

Мобан и Лидон

6—10

Бутирофеноны







Галоперидол

Галдол

2—5

♦ Рекомендованные взрослые дозы составляют 200—400 мг/сут или эквивалентное коли­чество другого препарата.

руют психотическую симптоматику независимо от диагноза. Та­ким образом, терапевтическое действие блокирования дофамино­вых рецепторов не является специфическим лишь для шизофрени­ческой психопатологии.

Большинство неврологических и эндокринных побочных эффектов антипсихотических препаратов может быть объяснено блокадой дофаминовых рецепторов. Однако разные антипсихоти-ки блокируют также норадренергические, холинергические и ги-стаминергические рецепторы, что обусловливает побочные эффек­ты, наблюдающиеся под влиянием этих препаратов (табл. 8).

Хотя способность к антипсихотическому действию сильно ва­рьирует у различных людей (табл. 9), все имеющиеся в распоря­жении антипсихотические препараты одинаково эффективны при лечении шизофрении. Нет никаких подтипов шизофрении и под­видов симптомов, которые оказались бы более подверженными действию какого-либо одного класса антипсихотиков (с неодно­значным исключением, которое представляет собой пимозид для



130

негативных симптомов). Терапевтический индекс для антипсихо-тиков очень благоприятен и вносит свой вклад в неверную, рутин­ную манеру применения высоких доз препарата. Более поздние исследования кривой реакции на дозы антипсихотиков указы­вают, что дозы от 5 до 10 мг галоперидола одинаково эффектив­ны для лечения как острой, так и хронической шизофрении.

Антипсихотики, в частности галоперидол, имеют кривую ре­акции в виде колокола. Высокие дозы антипсихотиков могут при­вести к таким неврологическим нарушениям, как акинезия или ака-тезия, которые трудно отличить от экзацербаций психоза. Более того, чрезмерно высокие дозы некоторых антипсихотических пре­паратов становятся менее эффективными в отношении редуциро­вания психотических симптомов. Галоперидол, в частности, мо­жет иметь такое терапевтическое окно (уровень содержания в плазме от 8 до 18 мг/мл).

Хотя у больных может развиваться толерантность к большин­ству побочных эффектов, вызванных антипсихотиками, толерант­ности к антипсихотическому действию не возникает. Тем не менее разумно постепенно снижать дозы препаратов перед их отменой, так как может иметь место эффект «отдачи» (rebound effect) от других нейротрансмиттерных систем, которые были блокирова­ны этими препаратами. Холинергическая «отдача», например, может вызывать у больных синдром, подобный гриппу. Теорети­чески возможно также, что резкая отмена антипсихотиков может вызвать обострение психотической симптоматики.



ПОКАЗАНИЯ

Идиопатические психозы

Идиопатические психозы включают шизофрению, шизофрениформные рас­стройства, шизоаффективные расстройства, бредовые расстройства, кратковре­менные реактивные психозы, мании и психотические депрессии. Антипсихотики эффективны как при остром, так и при хроническом течении этих заболеваний; та­ким образом, они могут редуцировать острые симптомы и предотвращать разви­тие будущих экзацербаций. Антипсихотики часто применяются в комбинации с ан­тиманиакальными препаратами для лечения мании и в комбинации с антидепрес­сантами для лечения психотической депрессии. В связи с потенциальной возмож­ностью побочных эффектов при повторном введении антипсихотиков поддержи­вающая терапия этими препаратами показана прежде всего при шизофрении и в некоторых случаях при шизоаффективных расстройствах.



Вторичные психозы

Вторичные психозы связаны с наличием патологии органического характера, например, опухоли мозга или зависимости к какому-либо веществу. Чем выше ан­типсихотические свойства, тем безопаснее их применение у таких больных, поско­льку они имеют более низкий кардиогенный и эпйлептогенный потенциал. Анти­психотические препараты не следует использовать для лечения лекарственной зави­симости или абстиненции, если имеет место повышенный риск возникновения при-

131

падков. В этом случае предпочтительным препаратом являются бензодиазепины. Однако вторичный психоз, обусловленный зависимостью и амфетамином, являе­тся показателем к проведению нейролептической терапии, если требуется фарма­кологическое лечение.



Тяжелая ажитация или поведение с применением насилия

Введение антипсихотиков успокаивает наиболее ажитированных больных или агрессивных больных, хотя в некоторых случаях показано применение седативных средств (например, бензодиазепинов или барбитуратов). Ажитация, связанная с делирием и деменцией, наиболее часто наблюдающаяся у пожилых людей, являе­тся показанием к применению антипсихотиков. Небольшие дозы препаратов с вы­раженным антипсихотическим действием (например, галоперидол 0,5—1 мг/сут) являются предпочтительными относительно повторного введения, антипсихоти­ков при разрушительном поведении у умственно неполноценных детей мнения противоречивы.



Расстройства движения

Расстройства движения как при психозах, так и при болезни Гентингтона ча­сто лечат антипсихотическими препаратами. Эти препараты также используются для лечения двигательных и речевых нарушений при синдроме Туретта.



Другие показания

Применение тиоридазина для лечения депрессии с выраженной тревогой или ажитацией одобрены FDA. Некоторые врачи используют малые дозы антипсихо­тиков (0,5 мг галоперидола или 25 мг аминазина 2—3 раза в день) для лечения выраженной тревоги. Кроме того, некоторые исследователи используют антипси-хотики для лечения расстройств поведения у больных с пограничными личностны­ми расстройствами. Но из-за возможности длительных побочных эффектов, ан-типсихотики при этих состояниях должны использоваться только после попыток применить другие, более часто используемые при них препараты.



РУКОВОДСТВО К ПРИМЕНЕНИЮ

Антипсихотические препараты безвредны, и иногда, если необ­ходимо, врач может назначать их, не проводя физического или ла­бораторного обследования больного. Серьезными противопока­заниями к применению антипсихотиков являются: 1) наличие в анамнезе тяжелых аллергических приступов; 2) возможность того, что больной принял вещество, которое может взаимодей­ствовать с антипсихотиком, что в свою очередь может обусловить подавление ЦНС (например, алкоголь, опиоиды, барбитураты, бензодиазепины) или антихолинергический делирий (например, скополамин, возможно, фенциклидин); 3) наличие тяжелой пато­логии сердечной деятельности; 4) высокий риск возникновения припадков, вызванных органическими или идиопатическими фак­торами (т.е. факторами неизвестного происхождения); 5) нали­чие глаукомы, если надо применять антихолинергический анти-психотик. Однако при обычном лабораторном анализе желательно

132

определить клеточный состав крови, получить результаты функ­циональных проб печени, а также ЭКГ, особенно у женщин стар­ше 40 лет и у мужчин старше 30 лет.



Выбор препарата

Необходимо руководствоваться общими указаниями по выбо­ру определенного психотерапевтического препарата (раздел 25.1). Если нет какого-либо доминирующего фактора, выбор дол­жен основываться на профиле побочных действий, как описано ниже, и предпочтении врача. Хотя нейролептики, обладающие бо­лее высокой антипсихотической активностью, связаны с больши­ми неврологическими побочными действиями, клиническая прак­тика свидетельствует в пользу их применения, поскольку других побочных эффектов (например, сердечных, гипотензивных, эпи-лептогенных, сексуальных и аллергических) больше при примене­нии более слабых нейролептиков. В психиатрии имеется миф о том, что гипервозбудимые больные лучше реагируют на амина­зин потому, что он обладает более сильным седативным свой­ством, тогда как аутичные эффектные больные лучше реагируют на более сильные антипсихотики, такие как фторфеназин. Это мнение никогда не было оправданным; более того, если желаемая цель—седативный эффект, то следует различать либо дробные дозы, либо седативный препарат (например, бензодиазепины).

Клинические наблюдения, подтвержденные некоторыми ис­следованиями, состоят в том, что неблагоприятная реакция боль­ных на первую дозу антипсихотика коррелирует в высокой степе­ни с плохой реакцией в будущем и резистентностью. Такая реак­ция включает субъективное неприятное ощущение, чрезмерный седативный эффект и острую дистонию. Если больной жалуется на такие явления, возможно, следует сменить препарат.




Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   7   8   9   10   11   12   13   14   ...   48


©kzref.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет