Каплан Г. И., Сэдок Б. Дж. К20 Клиническая психиатрия. В 2 т. Т. Пер с англ



жүктеу 8.79 Mb.
бет17/48
Дата20.04.2019
өлшемі8.79 Mb.
түріКнига
1   ...   13   14   15   16   17   18   19   20   ...   48

Действие на щитовидную железу. Литий также действует на функцию щито­видной железы, в основном вызывая незначительное и кратковременное уменьше-

164


ние концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы. Имеются дан­ные о том, что литий вызывает зоб (5%), легкий обратимый экзофтальм и гипер-тиреоидизм (3—4%). Около 50% больных, находящихся на длительном лечении литием, имеют патологическую реакцию ТРГ, и приблизительно 30% — повышенный уровень ТСГ. Если лабораторные тесты указывают на дисфункцию щитовидной железы, можно смело добавлять тиреотропный гормон. Периодиче­ски следует измерять уровень ТСГ. Гипертиреоидизм наблюдается редко.

Побочные действия на сердце. Действие лития на сердце напоминает эффект гипокалиемии на ЭКГ; оно вызывает замещение внутриклеточного калия ионом лития. Наиболее часто отмечается уплощение зубца Т на ЭКГ или инверсия его. Изменения незначительные и исчезают после выведения лития из организма, тем не менее важно иметь исходную ЭКГ и повторять ее ежегодно.

Так как литий подавляет пейсмекерную активность синуснопредсердного уз­ла, лечение литием противопоказано больным с синусным синдромом. В редких случаях при лечении литием наблюдается застойная сердечная недостаточность и вентрикулярная аритмия.



Дерматологические эффекты. При лечении литием, особенно большими доза­ми, могут иметь место побочные эффекты со стороны кожи. Наиболее типичными являются: угреподобная, фолликулярная и макулопапулярная (пятнистая) сыпь, претибиальные изъязвления и усиление псориаза.

Имеются данные об облысении. Многие из этих осложнений исчезают при переходе на другой препарат лития или при обычном лечении этих заболеваний. Иногда из-за обострения псориаза или угреподобной сыпи приходится прекра­щать лечение литием.



Применение во время беременности. В первом триместре беременная женщина не должна получать литий, поскольку его применение связано с учащением слу­чаев дефектов при родах, особенно аномалии Эбштейна, которая возникает у 3% младенцев, подвергшихся влиянию лития внутриутробно. Введение лития матери в течение последних месяцев беременности может привести к тому, что у новоро­жденных отмечается литиевая интоксикация. Этот синдром проявляется в летар­гии, цианозе, патологических рефлексах и иногда—гепатомегалии.

Интоксикация литием. Симптомами литиевой интоксикации являются тяже­лые проявления вышеописанных фармакодинамических органных взаимодей­ствий. Это — тошнота, рвота, боли в животе, профузный понос, тяжелый тремор, атаксия, кома и припадки. Неврологическая патология начинается с умственной «спутанности», гиперрефлексии, наличия локальной неврологической симптома­тики и дизартрии, эти явления могут перейти в кому и может наступить смерть. Может появиться и сердечная аритмия.

Передозировка. Передозировка литием находит выражение в тяжелой литие­вой интоксикации. Лечение состоит в промывании трубкой с широким отверстием, так как препарат находится в желудке в виде комков. Активированный уголь при этом не помогает. Можно назначить осмотический диурез, двууглеродный натрий внутривенно и перитонеально или гемодиализ.

Взаимодействие между лекарствами

Большинство диуретиков (например, тиазиды, калий) и ингибиторы синтеза простагландинов (например, индометацин) могут повышать уровень лития до токсического. Осмотические диуретики, ингибиторы углеродной ангидразы и ксантины, включая кофеин, могут вызывать снижение уровня лития ниже тера­певтического.

Когда антипсихотические препараты и литий вводятся вместе, может возни­кнуть синергическое усиление вызванных литием неврологических побочных эффектов. Это взаимодействие не связано, как думали раньше, специфически с со­четанием антипсихотика и галоперидола. Подобное сочетание лития с противосу-дорожными препаратами, включая карбамазепин, также может усиливать невро­логические нарушения. Хотя разумно было бы прекратить введение препаратов

165


при наличии серьезных нарушений в виде токсичности, на практике оказывается возможным возобновить лечение обоими препаратами в меньших дозах без воз­вращения побочных эффектов.

АНТИ КОН ВУЛ ЬСАНТЫ

FDA в настоящее время не одобряет применения антиконвульсантов для лече­ния психических расстройств. Терапевтический курс этими препаратами может быть назначен, если есть показания; причины, по которым он назначается, должны быть изложены в письменной форме. Врач должен следить за новейшей литерату­рой по лечению антиконвульсантами биполярных больных и все взвесить перед началом такого лечения.



Карбамазепин

Карбамазепин (рис. 6) одобрен для клинического применения в США для ле­чения эпилепсии височной доли и невралгии тройничного нерва. Хотя опыт приме­нения карбамазепина в психиатрии относительно невелик, этот препарат является хорошей альтернативой лечению биполярных больных литием. Исследования по­казали, что карбамазепин эффективен как при лечении «острых» больных, так и для поддерживающей терапии биполярных больных. Биполярные больные, ре­агирующие на этот препарат, обычно имеют совершенно нормальную ЭЭГ. Дру­гим возможным показанием для карбамазепина служат пограничные расстрой­ства личности и атипичные депрессии, характеризующиеся ощущением деперсона­лизации и перцептивных нарушений.



Фармакокинетика и фармакодинамика. Карбамазепин всасывается медленно и неравномерно: уровень максимума в плазме может быть достигнут через 4—24 ч после приема пероральной дозы. Связывание с протеинами плазмы и объем рас­пределения высокие. Метаболизм этого препарата сложен из-за наличия активно­го метаболита и образования печеночного фермента при продолжении введения в течение первого месяца. Фармакодинамические эффекты карбамазепина неясны, но, возможно, он действует через ГАБА-ергическую систему или разрушая актив­ность кальций-кальмодулинзависимых протеинокиназ.

Руководство к клиническому применению. Перед началом лечения следует сде­лать обычные лабораторные анализы и провести исследование физического'стату-са; особое внимание надо обратить на клинический анализ крови и тесты на функ­цию печени. Начальная доза 200 мг два раза в день; доза увеличивается на 200 мг/сут каждую неделю до тех пор, пока не будет достигнут уровень в плазме 6—8 мг/л. В некоторых работах указывается уровень в плазме—до 12 мг/л. Боль­шинство врачей считают, что такого уровня трудно достигнуть, но это приходится делать, если у больного отсутствует хорошая реакция на препарат при более низ­ких уровнях. Обычная дневная доза варьирует от 1200 до 2000 мг/сут в дробных дозах. Есть основания предполагать, но это еще не доказано, что если больной хо­рошо реагирует на карбамазепин в остром состоянии, то он сможет находиться на поддерживающей терапии длительное время при значительно более низком уров­не в плазмр, чем это требовалось для лечения острого состояния.

Сочетание препаратов. Если больной не реагирует на литий или карбамазепин в отдельности, комбинация этих препаратов может вызвать хороший лечебный эффект. Из-за ряда случаев синергической нейротоксичности дозы надо повышать более медленно, чем если дается один препарат. Обычный терапевтический уро­вень обоих препаратов в крови должен быть достигнут прежде, чем будут сделаны выводы, что комбинация неуспешна.

Побочные эффекты. Наиболее частыми побочными действиями карбамазепи­на являются тошнота, рвота, сонливость, головная боль, атаксия и смазанное зре­ние. Эти симптомы можно уменьшить, повышая дозу более медленно. Развивае­тся также некоторая толерантность к неврологическим побочным эффектам. Из-за наличия минимального риска гепатотоксичности следует тестировать функцию

166





Рис. 6. Молекулярная

структура карбама-зепина, вальпроевой кислоты, верапра-мила и клонидина.



печени каждые 3—6 мес. В результате лечения карбамазепином может произойти ложный позитивный результат подавления дексаметазонового теста.

Наиболее серьезными осложнениями, связанными с карбамазепином, являю­тся апластическая анемия и агранулоцитоз. У некоторых больных развиваются кратковременная лейкопения или тромбоцитопения. Устойчивая лейкопения тре­бует консультации гематолога и может явиться поводом для прекращения лече­ния. Частота возникновения апластической анемии приблизительно 1 на 50000 и в 50% случаев наступает смерть. Несмотря на эту серьезную проблему, контроль за клиническим анализом крови каждые 3—6 мес после первых 3 мес лечения ка­жется достаточным.



Вальпроевая кислота

Данных, касающихся применения для лечения биполярных больных валь­проевой кислотой, меньше (см. рис. 1), чем в отношении карбамазепина. Тем не менее резистентным больным можно назначить этот вид лечения. Вальпроевая кислота сейчас одобрена для клинического применения в США только для лечения простых и сложных частичных припадков. До того, как начать лечение этим препа­ратом, врач должен ознакомиться с новейшей литературой.



Клоназепам

Клоназепам является антиконвульсантом бензодиазепинового ряда, одобрен­ным для лечения акинетических и миоклонических припадков, рефрактерных аб-сансов и варианта малых припадков Леннокса—Гасто. Имеется несколько сооб­щений о том, что этот антиконвульсант эффективен при лечении мании у биполяр­ных больных.

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ

Верапамил и клонидин (см. рис. 6) также могут быть полезными для лечения биполярных расстройств, однако в настоящее время такое утверждение является еще преждевременным.

FDA не одобрило этих препаратов для данного применения, и врач должен обращаться к литературе в поисках нужных данных. Несколько более убедитель­ные данные существуют в отношении верапамила, чем клонидина.

167


Верапамил

Верапамил является ингибитором кальциевых каналов, который действует, тормозя внутренний приток кальция в нейроны. Имеются 4 исследования, прове­денные двойным слепым методом, с плацебоконтролем и 6 неконтролируемых, касающихся эффективности верапамила при лечении мании. Верапамил в дозах 320—480 мг/сут может использоваться и для острой, и для поддерживающей тера­пии, в том числе и тех больных, которые не полностью реагируют на литий или очень страдают от его побочных действий. Побочные действия верапамила огра­ничены и сводятся к легкому понижению артериального давления и учащению пу­льса.



СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Bond W. S. Psychiatic indications for clonidine: The neuropharmacologic and clinical

basis.—J. Clin. Psychopharm., 1986, 6, 81.



Chouinard G., Young S.N., Annable L. Antimanic effects of clozepam.— Biol. Psychia­try, 1983, 18, 451. Dubovsky S. L. Calcium anagonists: A new class of psychiatric drugs? — Psychiat. Ann.,

1986, 16, 724. Goodnick P. J., Fieve R. R., Schlegel A., Baxter N. Predictors of interepisodic symptoms

and relapse in affective disorder patients treated with lithium carbonate.— Am, J.

Psychiatry, 1987, 144, 367. Hart R. G., Easton J. D. Carbamazepine and hematological monitoring.—Ann. Neurol.,

1982, 11, 309. Jefferson J. W., Greist J. H., Ackerman D. L. Lithium Encyclopedia for Clinical Practice,

ed. 2. American Psychiatric Press, Washington, D. C., 1986. Kishimoto A., Ogura C, Hazama H. Long-term prophylactic effects of carbamazepine in

affective disorder.—Br. J. Psychiatry, 1983, 143, 327. Post R.M., Uhde T. W. Carbamazepine in bipolar illness.— Psychopharm. Bull., 1985,

21, 10. Puzynski S., Klosiewicz L. Valproic acid amide in the treatment of affective and schizoaf-

fective disorders.—J. Affective Disorders, 1985, 6, 115.

Ramsey T.A.. Cox M. Lithium and the kidney.—Am. J. Psychiatry, 1982, 139, 443. Samiy A.H., Rosnick P.B. Early identification of renal problems in patients receiving

chronic lithium treatment.— Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 670. p



Stancer H. C. Persad E. Treatment of intractable rapid-cycling manic depressive disor­der with levothyroxine.—Arch. Gen. Psychiatry, 1981, 39, 311. Swann A. C, Koslow S.H.. Katz M. M. et al. Lithium carbonate treatment of mania.—

Arch. Gen. Psychiatry, 1987, 44, 345.



24.5. ЛЕКАРСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРЕВОГИ И БЕССОННИЦЫ

ВВЕДЕНИЕ

Некоторые препараты, используемые для лечения расстройств в виде тревожности, называются антитревожными веществами, анксиолитиками или малыми транквилизаторами. Термин малые транквилизаторы считается неправильным, так как он вносит пу­таницу между этим классом препаратов с большими транквилиза­торами, ошибочным, но часто используемым термином для обо­значения антипсихотических препаратов. Гетероциклические пре-

168

параты, ингибиторы моноаминоксидазы, фенотиазины и пропра-нолол также применяются для лечения различных тревожных рас­стройств. Однако эти препараты не относятся к противотревож-ным средствам.



Почти все противотревожные препараты классифицируются также как седативно-гипнотические. Седативный препарат сни­жает активность в дневное время, смягчает возбуждение и вызы­вает общее успокоение больного. Гипнотические (снотворные) препараты вызывают сонливость и облегчают наступление и под­держание сна. В целом, большинство препаратов, обсуждаемых в этой главе, действуют как снотворные при высоких дозах, как анксиолитики при средних дозах и как седативные — при низких.

Кроме этих показаний, бензодиазепины и барбитураты испо­льзуются как анестетики в дозах, превышающих те, которые ну­жны для сна, и оба эти препарата используются также как анти-конвульсанты. Бензодиазепины в клинической практике исполь­зуются также для расслабления мышц.

Бушпирон является важным исключением из обычного прави­ла, что анксиолитические препараты являются также седативны-ми и снотворными. Бушпирон — это азашпиродеканедион, кото­рый фармакологически отличается от бензодиазепинов. Кроме отсутствия седативно-гипнотических свойств, бушпирон имеет значительно более длительное время до начала анксиолитическо-го действия (1—3 нед) и, по-видимому, вызывает меньшее привы­кание и абстиненцию. Однако бушпирон является совершенно но­вым препаратом, и ранний энтузиазм может уменьшаться с по­следующим клиническим опытом. Тем не менее препарат вызвал большой интерес в основных нейронауках, поскольку он позво­ляет отдифференцировать анксиолитические эффекты от седатив-ных свойств.

Хотя в эту группу включен целый ряд классов препаратов, то­лько несколько из этих препаратов используются в настоящее время для лечения в клинической практике. Преобладающее боль­шинство прописываемых анксиолитиков составляют бензодиазе­пины, их же назначают как седативные и снотворные. Бушпирон также получил широкое распространение как анксиолитик. Бар­битураты назначаются по определенным, специфическим показа­ниям, а хлоралгидрат и, возможно, антигистаминные продол­жают использоваться как легкие седативно-гипнотические. Оста­льные препараты, относящиеся к этому классу, используются ре­дко.

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

Бензодиазепины стали привычным лекарством, предпочитаемым другим пре­паратам в связи с тем, что у них более высокий терапевтический индекс и значите­льно меньший потенциал привыкания, чем у многих других препаратов этого класса.

169

Классификация

Ядро бензодиазепинов состоит из бензольного кольца, слившегося с семисто­ронним диазепиновым кольцом. Все клинически важные бензодиазепины также имеют второе бензольное кольцо, прикрепленное к углероду в позиции 5 на диазе-пиновом кольце (рис. 7). Бензодиазепины можно подразделить на 2-кето-, 3-гидро-



Рис. 7. Типичная структура бензодиазепинов.

или триазоло-бензодиазепины (табл. 15). 2-Кето-бензодиазепины имеют кето-группу вне атома углерода в позиции 2 в диазепиновом кольце. Хотя хлордиазе-поксид имеет другую замену (- NHCH,) в этой позиции, его лучше классифициро­вать вместе с 2-кето-производными. З-Гидрокси-бензодиазепины имеют гидрок-сильную группу на углероде в 3-й позиции диазепинового кольца. Триазоло-бензодиазепины имеют триазольное кольцо, слившееся с азотом в позиции 1 и с углеродом в позиции 2 диазепинового кольца.

Таблица 15. Классификация бензодиазепинов


2-кето-

3-гидрокси-

Триазоло-

Хлордиазепоксид Диазепам Празепам Хлоразепам Галазепам Флуразепам

Оксазепам Лоразепам Темазепам

Альпразолам Триазолам

Фармакокинетика

За исключением хлоразепата все бензодиазепины полностью всасываются не­измененными из желудочно-кишечного тракта. Хлоразепат превращается в дезме-тилдиазепам в желудочно-кишечном тракте и всасывается в этом виде. Всасыва­ние, достижение максимального уровня и начало действия наиболее быстрые для следующих препаратов каждого класса: 2-кето-диазепам; 3-гидрокси-лоразепам; триазоло-оба, альпразолам и триазолам имеют одинаково быстрое действие. Бы­строе начало эффекта важно для больных, которые принимают единичную дозу

170

бензодиазепинов, чтобы справиться со внезапной вспышкой тревоги. Быстрое на­чало действия для этих лекарств может быть частично отнесено за счет их раство­римости в липидах, характеристики, которые в 5 раз различаются у разных бензо­диазепинов. Диапазон времени до достижения максимума уровня в плазме от 1 до 3 ч, хотя празепаму может потребоваться до 6 ч. Может иметь место вторичный пик уровня в плазме через 6—12 ч после энтерогепатической рециркуляции. Хотя некоторые бензодиазепины можно вводить внутримышечно, только лоразепам обладает быстрой и надежной растворимостью. Внутримышечное введение лорр-зепама начинает вытеснять использование внутривенно вводимого диазепама в случаях неотложной психиатрической помощи; возможным исключением являе­тся помощь при интоксикации РСР.



Метаболизм бензодиазепинов у этих трех классов различен. Хлордиазепоксид метаболизируется в диазепам, затем в дезметилдиазепам (нордиазепам), затем в оксазепам и в конце концов в глюкуронид. Диазепам, хлоразепам, празепам и га-лазепам метаболизируются сначала до дезметилдиазепама, а затем проделывают тот же путь, что и хлордиазепоксид. Метаболизм флуразепама проходит сходные биохимические стадии. В результате медленного метаболизма дезметилдиазепама все 2-кето-бензодиазепины имеют полупериод жизни в плазме от 30 до 100 ч и являются, таким образом, бензодиазепинами длительного действия. Полупе­риод жизни в плазме может быть равным 200 ч у лиц, генетически медленно мета-болизирующих эти вещества. Так как может потребоваться вплоть до 2 нед, чтобы достигнуть устойчивого уровня этих препаратов в плазме, у больного может раз­виться токсичность через 7—10 дней лечения на дозах, которые могут казаться врачу терапевтическими. Наиболее подвержены токсическому влиянию бензодиа­зепинов лица с болезнями печени и пожилые больные, если бензодиазепины дают­ся повторно или в высоких дозах.

З-Гидрокси-бензодиазепины имеют короткий полупериод жизни (10—30 ч), поскольку они метаболизируются непосредственно глюкуронидатионом, и, таким образом, не имеют активных метаболитов. Триазолобензодиазепины гидроксили-руются перед тем, как они метаболизируются глюкуронидатионом. Альпразолам имеет полупериод жизни от 10 до 15 ч, а триазолам — наиболее короткий полупе­риод жизни (2—3 ч) из всех бензодиазепинов.



Фармакодинамика

Бензодиазепины связываются со специфическими центрами рецепторов, кото­рые примыкают к участкам, связывающимися с ГАБА и с хлоридными каналами. Связывание бензодиазепинов повышает аффинность ГАБА-рецепторов к ГАБА, таким образом увеличивая приток ионов хлоридов в нейроны.

Толерантность, зависимость и абстиненция. Когда бензодиазепины использую­тся в течение короткого периода времени (1—2 нед) в умеренных дозах, обычно то­лерантность зависимости и абстиненции не отмечается. Очень кратковременно дей­ствующие бензодиазепины (например, триазолам) являются небольшим исключе­нием из этого правила, так как некоторые больные ощущают усиление тревоги в день, когда они перестают принимать транквилизатор. У некоторых больных развивается также толерантность к анксиолитическому действию бензодиазепи­нов, и для поддержания клинической ремиссии требуется повышать дозы. Имеется также кросс-толерантность среди большинства антитревожных препаратов, отно­сящихся к разным классам; заметное исключение представляет собой бушпирон. Появление абстинентного синдрома от бензодиазепинов зависит от длитель­ности периода времени, когда больной принимал препарат, дозы, на которой он находился, скорости, с которой проводилось понижение дозы препарата и полупе­риода жизни определенного вещества. Синдром абстиненции состоит из перифери­ческих и субъективных симптомов тревоги. Другие симптомы включают раздра­жительность, шум в ушах, гипертензию, головную боль, бессонницу «отдачи» и неприятного содержания сны. Более серьезными симптомами является депрес­сия, паранойя, делирий и припадки. Частота этого синдрома, по данным разных авторов, различна; однако некоторые черты этого синдрома могут проявляться

171


у 50% больных, лечившихся этими препаратами. Развитие тяжелого синдрома аб­стиненции наблюдается только у тех больных, которые длительное время прини­мали большие дозы. Появление этого синдрома может быть задержано на 1—2 нед у больных, принимавших 2-кето-бензодиазепины с очень длительным полупе­риодом жизни. Некоторые врачи отмечают, что альпразолам особенно часто вы­зывает синдром абстиненции.

Показания

Тревога. Главной областью клинического применения этих препаратов в пси­хиатрии является лечение тревоги — как идиопатической генерализованной трево­жности, так и тревоги, связанной с определенными событиями в жизни (например, реакция адаптации в состоянии страха). Большинство больных должны получать лечение по определенному поводу и достаточно короткое время. Однако некото­рые больные страдают расстройствами, по поводу которых им требуется поддер­живающая терапия этими лекарствами. Альпразолам является единственным бен-зодиазепином, который может быть эффективен при лечении панических рас­стройств.

Бессонница. Флуразепам, темазепам и триазолам являются тремя бензодиазепи-нами, одобренными для использования как снотворные. Они принципиально раз­личаются по полупериоду жизни, причем флуразепам имеет самый длинный, атриозалам самый короткий. Флуразепам может вызывать небольшие когнитив­ные нарушения на следующий день после приема, а триозалам может вызывать тревогу, как симптом «отдачи». Темазепам может явиться разумным компромис­сом между этими двумя побочными эффектами для обычных взрослых больных.

Другие психиатрические показания. Хлордиазепоксид используется для борь­бы с симптомами алкогольной абстиненции. Бензодиазепины (особенно внутри­мышечно введенный лоразепам) применяются как против вызванной лекарствами (кроме фенамина), так и против психотической ажитации в пункте неотложной по­мощи. Альпрозолам одобрен для использования у больных со смешанными симп­томами тревоги и депрессии. Имеется несколько сообщений об использовании вы­соких доз бензодиазепинов у больных шизофренией, которые не реагируют на ан­типсихотические средства или которых нельзя лечить более традиционными спо­собами из-за побочных эффектов.

Медицинские показания. Бензодиазепины используются как антиконвульсан-ты, миорелаксанты и вспомогательные средства при анестезии. Диазепам тадсже применяется как средство, обладающее аналгезирующими свойствами.



Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   13   14   15   16   17   18   19   20   ...   48


©kzref.org 2017
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет