З російської переклав: Глушак Д. Д. 2018р. Зміст



жүктеу 4.03 Mb.
бет10/31
Дата20.04.2019
өлшемі4.03 Mb.
1   ...   6   7   8   9   10   11   12   13   ...   31

Firmicutes


і 

Bacteroidetes .


Перших у кишечниках людей з ожирінням було більше, а других – менше, чим у кишечниках власників струнких тіл. Зрозуміло, відразу виникло запитання: це зайвий жир сприяє збільшенню числа фірмікутів або, навпаки, фірмікути сприяють відкладанню зайвого жиру? На одних порівняннях далеко не виїдеш – для відповіді на це запитання дослідникам потрібні були експерименти.

І от за справу узявся Пітер Тернбо, на той момент аспірант у лабораторії Джеффа Гордона. Він набрав мікробів з кишечників як повних, так і струнких мишей і згодував їх мишам, у чиїх організмах бактерій не було. Ті гризуни, що отримали мікробів від худеньких мишей, набрали на 27 % більше ваги, а ось ті, що отримали мікробів від мишок-пампушок – аж на 47 % більше. Результат був приголомшуючий: Тернбо успішно переніс схильність до повноти від однієї тварини до іншої, усього лише перемістивши мікробів. Це було одкровення з розряду « о боже!», згадує Гордон. Наснага підскочила до небес. Завдяки цьому експерименту ми довідалися, що мікробіом у кишечниках гладких мишей змінений – і це може ще більше підсилити ожиріння, принаймні в деяких випадках. Можливо, мікроби допомагали засвоювати більше калорій з їжі або впливали на те, як в організмах мишей відкладався жир. Як би там не було, стало ясно, що мікроби не прості пасажири – іноді вони вихоплюють кермо!


І повернути вони можуть куди завгодно. Тернбо показав, що кишкові мікроби можуть привести до набору ваги, а інші вчені з'ясували, що вони можуть спровокувати його втрату. 

Akkermansia muciniphila ,


досить звичайна кишкова бактерія, зустрічається в організмах струнких мишей в 3000 раз частіше, чим в організмах мишей, генетично схильних до ожиріння. Коли ці бактерії попадають в організм товстих мишей, ті втрачають вагу й починають проявляти менше симптомів діабету другого типу. До речі, шлункове шунтування – радикальна операція, при якій шлунка зменшують до розмірів курячого яйця й заново з'єднують з тонкою кишкою, – своїм успіхом також у чомусь зобов'язане кишковим мікробам. Після цієї процедури можна скинути десятки кілограмів. Такий результат досягається головним чином завдяки зменшенню шлунка, але мікроби також відіграють тут свою роль: у перебудованій структурі мікробіома збільшується кількість різних видів бактерій, у тому числі й 

Akkermansia.


Якщо пересадити ці нові співтовариства в організми стерильних мишей, вони також почнуть втрачати вагу [190] .

Засоби масової інформації по усьому світу, звичайно, заспівали, що ці відкриття – прямо індульгенція для ненажер. Навіщо сидіти на твердих дієтах, коли можна взяти й поміняти бактерій у кишках, правильно? Ні до чого паритися через зайві калорії, коли в зайвій вазі винуваті мікроби, логічно? «Розтовстіли? Це все кишкові бактерії!» – писали газети. Зрозуміло, такі заголовки – повна нісенітниця. Мікробіом у жодному разі не підмінює відомі нам причини ожиріння й не суперечить їм, але він тісно з ними зв'язаний. Ванесса Рідора, ще одна студентка Гордона, в 2013 році підтвердила цей факт експериментом, у якому влаштувала битви мікробів з кишечників струнких і повних людей [191] . Вона розділила стерильних мишей на дві групи, переселила в їхні кишечники співтовариства цих мікробів і посадила обидві групи в одну камеру. Миші з радістю поїдають кал родичів, так що мікроби скоро поширилися по всіх кишечниках. Тоді Рідора помітила, що «стрункі» мікроби захопили кишечники, населені «повними», а миші перестали набирати вагу. Навпаки не траплялося жодного разу: бактерії-«товстушки» ніяк не могли зміцнитися в кишечнику, якщо там уже були «худишки».

Здавалося б, в «худих» мікробів апріорі перевага перед «товстими», але ні. Насправді Рідора дала їм фору: дієта мишей складалася з рослинної їжі. У рослинах утримується багато грубої клітковини, вона то й надала можливість мікробам з відповідними ферментами її розщепити – створила свого роду вакансії для них, за словами Гордона. У кишечниках повних людей є кілька видів бактерій, придатних для цієї роботи, але в кишечниках струнких людей кваліфікованих претендентів набагато більше – у тому числі таких пропалених фахівців з розщеплення клітковини, як B-theta. Так що, потрапивши в кишечники худих мишей, «товсті» мікроби виявляли, що всі вакансії вже зайняті – клітковину вже з’їли без них. А ось коли «худі» мікроби з'являлися в кишечниках товстих мишей, їх чекав цілий бенкет з нез'їденої клітковини – умови для розмноження просто прекрасні. Потім, щоправда, їх чекав облом – Рідора почала годувати мишей жирною їжею з низьким вмістом волокон, прямо як в «Макдоналдсі». Без клітковини «худі» мікроби вже не могли заселяти кишечники й допомагати мишам зберегти нормальну вагу. Вони поселялися лише в кишечниках мишей,

що харчуються здоровою їжею.


Чортові заголовки лише вводять нас в оману – за харчуванням однаково прийдеться стежити.
З цього експерименту ми змогли засвоїти важливий урок: як би не були важливі мікроби, від їхніх хазяїв – тобто нас – залежить дуже багато чого. Наші кишечники, як і будь-яка інша екосистема, характеризуються видами, що не тільки живуть у них, але й живильними речовинами. Тропічний ліс не стає тропічним завдяки лише місцевим птахам, комахам, мавпам і рослинам – на умови в ньому також впливають заливні дощі, сонячне світло й багатий живильними речовинами ґрунт. Якщо тварини з такого лісу потраплять у пустелю, їм доведеться несолодко. Наукова група Гордона кілька разів підтвердила це в себе в лабораторії – а ще в Малаві.

За рівнем дитячої смертності Малаві обганяє майже всі країни світу, при чому в половині випадків причиною смерті є виснаження організму. Виснаження буває різним. При аліментарній дистрофії, наприклад, діти стають охлялими. А при квашіоркорі тілесні рідини попросту випливають з кровоносних судин дитини, що приводить до одутлості кінцівок, здуття живота й ушкоджень шкіри. Про квашіоркор довгий час було мало що відомо. Хтось стверджував, що його причиною стає нестача білків у їжі, але ж діти, хворі квашіоркором, споживали нітрохи не менше білків, чим страждаючі від аліментарної дистрофії! Та й коли благодійні організації поставляли в Малаві багату білком їжу, краще дітям не ставало. До того ж один близнюк може занедужати квашіоркором, а інший – аліментарною дистрофією, і це за умови, що в них однаковий геном, вони живуть в одному селі і їдять ту саму їжу.

Джефф Гордон вважає, що отут не обійшлося без кишкових мікробів і саме вони, можливо, зможуть пояснити відмінності в стані здоров'я однакових по всіх інших параметрах дітей. Після того як його група провела ті самі передові досліди, йому в голову прийшла думка: якщо бактерії можуть впливати на ожиріння, можливо, вони відіграють роль і у виснаженні? Більшість інших учених ставилися до такої можливості скептично, але Гордона це не зупинило. Його команда відправилася в Малаві збирати зразки стільця діточок, поки з однорічних дітей вони виростали в трирічних малят. З'ясувалося, що кишкові мікробіомы дітей із квашіоркором розбудовуються не так, як у здорових. Їхні внутрішні екосистеми застоюються, замість того щоб розбудовуватися й ставати різноманітнішими, так що їхній мікробіологічний вік незабаром починає відставати від біологічного [192] .

Коли вчені помістили недорозвинені співтовариства з кишечників дітей, хворих квашіоркором, у кишечники стерильних мишей, гризуни почали втрачати вагу – але лише за умови, що їхній корм, як і їжа дітей у Малаві, містив мало живильних речовин. Якщо ж миші харчувалися своїм звичайним кормом, то незалежно від того, чиї бактерії жили в їхніх кишечниках, їх вага майже не змінювалася. Уся справа була в комбінації неправильної їжі й неправильних мікробів, що й з'ясувала у своєму дослідженні Рідора. Зважаючи на все, мікроби, відповідальні за квашіоркір, заважали хімічним реакціям, що заряджають клітини організму енергією. Отже, дітям було складніше отримати енергію з їжі, у якій цієї самої енергії й так усього нічого.

Виснаження звичайно лікують ситною вітамінізованою сумішшю з арахісової пасти, цукру, рослинної олії й молока. Але група Гордона з'ясувала, що на бактерій в організмах хворих квашіоркором така суміш виявляє лише короткочасний ефект – тому то таке лікування й не допомагає. Як тільки діти знову починали харчуватися своєю звичною їжею, мікроби поверталися у вихідний стан. Чому так?

Уявіть собі кульку, поміщену на рівну ділянку, оточену вивищеннями. Якщо кульку підштовхнути, він закотиться на схил, сповільниться й зрештою повернеться туди, звідки прикотилася. Щоб кулька перекотилася через височину й потрапила в іншу низину, потрібно або штовхнути її дуже сильно, або швидко підштовхнути кілька разів. Екосистеми влаштовані так само: вони якоюсь мірою стійкі до змін. Для того щоб змінити стан усієї екосистеми, цю стійкість потрібно подолати. Тепер уявіть, що кулька – це здоровий кораловий риф. Підвищення температури легенько її підштовхує. Навала водоростей просуває її трохи далі. Поява заліза – ще далі. Нарешті, зникнення акул перекочує її через верхівку височини, і кулька знову скочується вниз, у сусідню низину – тільки там уже управляють водорості. Риф нездоровий – у нього дисбіоз, – але, як і колись, стійкий. Щоб повернути його в здоровий стан, що характеризується достатком риби й відсутністю водоростей, потрібно постаратися [193] .

У нашому організмі відбуваються такі ж зміни. Тепер кулька – це кишечник дитини. Через погане харчування мікроби в кишечнику можуть змінитися. Також воно здатне нашкодити імунній системі дитини, заважаючи їй контролювати мікробів у кишечнику й надаючи різним інфекціям можливість і далі перетворювати мікробіом. А він, у свою чергу, не дає кишечнику засвоювати живильні речовини, що приводить до ще більш запущеного виснаження, більш серйозних проблем з імунітетом, більш явним порушенням у мікробіомі й багато до чого ще. Кулька просувається усе вище, підкорить вершину й скочується на територію дисбіозу. Якщо вже мікробіом перейшов у дисбіотичний стан, «полагодити» його – завдання не з легких.

На стіні біля мого письмового стола встановлений термостат. Старенький – замість цифрового дисплея в нього ручка у вигляді диска. Якщо повернути її вниз, у будинку стане прохолодно, а якщо нагору – у кімнаті можна буде присмажитися. Десь посередині перебуває мітка ідеальної температури, тільки ось точно на неї я так жодного разу й не потрапив. Імунна система при всій своїй складності й заплутаності багато в чому схожа на цю ручку. Вона – свого роду «імуностат», який регулює не температуру, а наш зв'язок з мікробами [194] . Вона управляє нешкідливими трильйонами, що живуть у нас усередині, і відбиває напади заразної меншості. Якщо встановити імуностат на занадто низьке значення, імунна система розслаблюється, перестає зауважувати загрози – і ось ми вразливі до захворювань. А якщо значення занадто високе, вона стає засмиканою, починає нападати на рідних мікробів і провокує хронічне запалення. Імунна система повинна відшукати золоту середину між двома крайностями, потрібне співвідношення між клітинами й молекулами, що викликають запалення й пригнічуючими його. Їй потрібно діяти, але не перегинати ціпок. Але за останні піввіку ми поступово вивернули свої імуностати на значення, близькі до максимальних, – провиною тому санітарія, антибіотики й сучасне харчування. Тепер наша імунна система може збунтуватися через найневинніші речі, такі як пил, молекули в нас у їжі, клітини, що живуть у нашому організмі мікроби й навіть наші власні.

Саме так полягає справа з запальними захворюваннями кишечнику [195] . При них кишечник сильно запалюється, що спричиняє постійні болі, діарею, втрату ваги й занепад сил. Як правило, ці захворювання вражають підлітків і молодих людей у самому розквіті сил, стаючи приводом для косих поглядів і змушуючи лікуватися, що досить непросто. Таблетки й операції, може, і здатні послабити симптоми, але хвороба може загостритися в будь-який момент життя хворого. Обидва основні різновиди запальних захворювань кишечнику – виразковий коліт і хвороба Крона – були відомі з давніх часів, але з Другої світової війни кількість захворілих сильно виросла, особливо в розвинених країнах.

Досі невідомо, що їх викликає. Учені виявили більш 160 аллелей, що мають відношення до захворювання, але вони багато в кого зустрічаються й відносно стабільні в популяції, так що такий швидкий ріст кількості захворілих ними не пояснити. Зате вони вказують на іншого винуватця. Більша їхня частина бере участь у виділенні слизу, зміцненні оболонки кишечнику й настроюванні імунної системи – загалом, усього, що допомагає нам контролювати мікробів. Гени людини змінюються недостатньо швидко, щоб раптом викликати раптовий ріст захворювань кишечнику, – на відміну від мікробів.

Учені давно підозрювали, що за запальними захворюваннями кишечнику стоїть мікроб, але, скільки б не велося розслідування, вони так і не змогли звинуватити жодного патогена. Швидше за все, отут просто місцеві мікроби вирішили пуститися в усі тяжкі, як і у випадках з коралами Роуера й виснаженими дітьми Гордона. У збудженому кишечнику мікробіом виразно не такий, як у здоровому, але список підозрюваних змінюється з кожним дослідженням – що не дивно, адже різновидів цього захворювання дуже багато. Хоча якісь загальні характеристики все-таки є. Мікробіом у збудженому кишечнику, як правило, не такий стійкий і різноманітний, як у здоровому. У ньому немає протизапальних мікробів, у тому числі й тих, що відповідають за шумування клітковини, – наприклад, 

Faecalibacterium prausnitzii


і 

B. fragilis .


Їм на зміну приходять види, що провокують запалення, серед яких 

Fusobacterium nucleatum


і інвазивні штами кишкової палички.

Очевидно, що в запальних захворюваннях кишечнику ці мікроби відіграють найважливішу роль, але окремо вони не здатні ані створити екосистему, ані зруйнувати її. Саме захворювання нагадує дисбіоз. Усе співтовариство мікробів починає провокувати запалення, виставляючи імуностат на вищу оцінку, у найбільш чутливий режим. Звідки ці співтовариства взагалі узялися? Справа в їжі, яким віддають перевагу ухвалюючі запалення мікроби? Або в антибіотиках, якими обробили корисні мікроби? А може, в аллелях, які покопалися в імунній системі хазяїна й позбавили його здатності управляти мікробами? Останнє видасться більш імовірним: Венді Гарретт виявила, що в кишечнику мутантних мишей, у яких були відсутні важливі імунні гени, мікробіом виходив незвичайний, при чому при переносі його в кишечник здорової миші в тієї проявлялися симптоми запального захворювання. Це також указує на те, що мікробіом не просто реагує на появу хвороби, а сам їй сприяє. Але ми не знаємо, чи самі мікроби провокують запалення або просто не дають йому зникнути, коли воно з'являється. Якщо друге, то що стало споконвічною причиною запалення? Інфекція? Токсин? Може, щось їстівне пробило пролом в оболонці кишечнику? Або імунна система вже була схильна до неадекватності через відповідні аллелі?

Усі ці теорії можуть виявитися правдою. Розібратися в них нелегко – хоча б тому, що ми не знаємо заздалегідь, у кого запалиться кишечник. Без цього прогнозу з'ясувати, які зміни відбуваються в мікробіомі на самому початку хвороби, а виходить, і розмежувати причину й наслідок практично неможливо. Поки що краще, на що здатні лікарі, – указати на початок дисбіозу в людей, яким тільки-тільки поставили діагноз [196] . Усі практично впевнені, що єдиної причини запальних захворювань кишечнику – пов'язаної з мікробами або з чимсь ще – не існує. Зважаючи на все, для того щоб змусити екосистему запалитися, потрібно кілька пружних стусанів.

Герберт (Скіп) Верджін опублікував свої клінічні спостереження, чудово цю теорію підтримуючі [197] . Він займався дослідженням мишей, що мають генетичну мутацію, широко розповсюджену в людей з хворобою Крона. Кишечник у них рано або пізно запалювався, але лише за умови, що, по-перше, їх вражав вірус, що частково вирубує імунну систему, по-друге, до них в організм попадав запальний токсин, і в третіх, у кишечнику в них були найбільш звичайні бактерії. Якщо не виконувалася хоч одна умова, миші залишалися здоровими. Запальне захворювання кишечнику викликалося комбінацією генетичної схильності, вірусної інфекції, проблем з імунітетом, токсичної складової


і мікробіома .


Ця заплутаність і пояснює різноманітність видів захворювання. До кожного випадку захворювання веде своя послідовність стусанів.

Ці правила поширюються й на інші запальні захворювання, включаючи діабет першого типу, розсіяний склероз, алергію, астму, ревматоїдний артрит і так далі [198] . У кожному з них замішана імунна система, що з'їхала з котушок, що нападає на уявлюваних супротивників. «Усі проблеми починаються з ледве стримуваного запалення в організмі хазяїна, – пояснює Джастін Зонненберг ,що був членом групи Гордона. – Щось послужило зрушенням з протизапальної сторони на запальну. Чому в жителів Заходу так поширені запалення?» І чому, як і у випадку з захворюваннями кишечнику, ми почали набагато частіше від них страждати за останні піввіку – адже раніше ці недуги зустрічалися вкрай рідкісно? «Усі ці хвороби йдуть в одному напрямку, – додає Зонненберг. – Вони дуже подібні. Напевно в нашому сучасному способі життя існує кілька основних факторів, що пояснюють більшу їхню частину. Тобто в 30 різних захворювань не 30 різних причин. Думаю, є десь п'ять факторів, або три, або навіть один, що пояснює 90 % випадків 90 % таких захворювань. Здається, існує єдина причина, що поєднує їх».

В 1976 році педіатр по імені Джон Джеррард помітив у жителів Саскатуна, міста в Канаді, де він жив протягом 20 років, цікаві закономірності в захворюваності. У світлошкірого населення алергійні захворювання – астма, екзема, кропивниця – проявлялися частіше, чим у канадських метисів, корінних жителів міста. Зате останні частіше страждали від стрічкових хробаків, бактерій і вірусів. Джеррард задумався: а може, ці закономірності зв'язані між собою й алергія – це «ціна, яку деяким світлошкірим доводиться платити за відносну волю від вірусів, бактерій і хробаків»? В 1989 році на іншій стороні Атлантичного океану епідеміолог Девід Стракан прийшов до подібного висновку за результатами дослідження 17 тисяч дітей у Британії. Чим більше в них було старших братів і сестер, тем менше була ймовірність того, що діти занедужають сінною лихоманкою. «Цим спостереженням… можна дати пояснення, якщо представити, що інфекція в перші роки життя, отримана шляхом негігієнічного контакту зі старшими братами й сестрами, пізніше запобігає алергійним захворюванням», – писав Стракан у статті за назвою «Сінна лихоманка, гігієна й величина родини» [199] . Висловлена в ній ідея згодом отримала назву «гігієнічна гіпотеза» [200] .

У сучасному вигляді ця гіпотеза стверджує, що в розвинених країнах діти вже не піддані такому достатку інфекційних захворювань, як раніше, і тому імунна система в них недосвідчена й дратівлива [201] . У короткостроковій перспективі сучасні діти більш здорові, але при цьому піддані панічним імунним реакціям на найбільш невинні речі – наприклад, на пилок. Ця концепція мала на увазі незавидний компроміс між інфекційними й алергійними захворюваннями: нам немов призначено страждати або від одного, або від іншого. Пізніше з'явилися інші версії гігієнічної гіпотези – у них уже говорилося не стільки про патогенів, скільки про корисні мікроби, що навчають імунітет, про мікробів зовнішнього середовища пилу, що затаїлися в бруді й, і навіть про паразитів, що заражають нас надовго, але так, щоб організм точно впорався. Їх охрестили «старими друзями» [202] . За всю історію нашої еволюції вони були частиною нашого життя, але за останній час наші відносини перестали бути такими міцними, як раніше.

Причина їх зникнення криється не тільки в більш твердих вимогах до чистоти тіла, на які зніяковіло вказує саме слово «гігієна». Тут також замішані всілякі пастки урбанізації – маленькі родини, кам'яні джунглі замість брудних сіл, хлорована вода й піддана санітарній обробці їжа, а також те, що ми живемо усе далі від домашньої худоби й інших тварин. Усі ці зміни прямо пов'язані з більш високою схильністю до алергійних і запальних захворювань, а ще через них ми зустрічаємо куди менше мікробів. Усього один пес може все змінити. Сьюзен Лінч досліджувала зразки пилу в 16 будинках і виявила, що там, де не було вихованців, панували справжні «мікробні пустелі». У будинках, де жили кішки, мікробів було набагато більше, а там, де собаки, і поготів [203] . Виявляється, кращий друг людини ще й старих друзів людини підвозить.
Собаки затягають мікробів з вулиці в будинок, завдяки чому росте бібліотека видів, якими ми можемо поповнити свій мікробіом. Лінч згодувала мишам знайдених у пилу «собачих» мікробів, і чутливість гризунів до різного роду алергенів понизилася. До того ж після курних обідів у кишечнику гризунів збільшилася чисельність більш ста видів бактерій, щонайменше один з яких захищав мишей від алергенів. У цьому й полягає суть гігієнічної гіпотези й усіх її варіантів – чим з більшою кількістю мікробів ми контактуємо, тим сильніше змінюється мікробіом і тим менша ймовірність алергійних реакцій. У мишей, у всякому разі.

Але головну роль у наших зустрічах зі старими друзями-мікробами відіграють не вихованці, а наші матері. Коли дитина залишає матку, її заселяють вагінальні мікроби мами – у такий спосіб вони передаються з покоління в покоління. І тут ми також нині спостерігаємо зміни. Близько чверті дітей у Великобританії й близько третини в США з'являються на світ за допомогою кесаревого розтину, причому в багатьох випадках він не обов'язковий. Марія Глорія Домінгес-Бейо виявила, що перші мікроби дітей, що народжуються через розріз у маминому животі, попадають до них не з піхви матері, а з її шкіри й із середовища пологового будинку [204] . Що це означає в довгостроковій перспективі, неясно, але раз перші поселенці на острові впливають на види, що потрапили туди після них, то й перші мікроби дитини цілком можуть вплинути на її мікробіом у майбутньому. Можливо, саме цим пояснюється те, що діти, що з'явилися на світ в результаті кесаревого розтину, з віком стають більш піддані алергії, астмі, глютеновій хворобі й ожирінню. « При народженні імунітет дитини зовсім наївний і навчається всього, що бачить, – пояснює Домінгес-Бейо. – Якщо він спочатку познайомиться з поганими хлопцями – не тими, що потрібно, – він сам себе піддасть ризику. Не виключено, що це буде проявлятися до кінця життя».

Штучне вигодовування може проблему збільшити. Ми вже знаємо, що материнське молоко проектує екосистему дитини. Завдяки ньому кишечник дитини заселяється великою кількістю мікробів, а олігосахариди людського молока живлять наших маленьких товаришів, таких як 

B. infantis .


Можливо, воно допоможе виправити первісні недоліки, викликані кесаревим розтином, але «якщо ви вирішите робити кесареве й годувати дитину штучними сумішами, то я можу з упевненістю сказати, що її розвиток піде по іншому шляхові», стверджує експерт по молочних справах Девід Міллз. Як тільки нас починають годувати твердою їжею, цей шлях може ще далі повести нас від норми, якщо не надавати мікробам потрібну їм їжу. Мікроби, що провокують запальні процеси, обожнюють насичені жири. Ще вони люблять дві стандартні харчові добавки, карбоксиметилцеллюлозу й P80 – їх використовують для збільшення строку придатності морозива, щербету й напівфабрикатів. Ці добавки до того ж пригнічують дію протизапальних бактерій [205] .

А ось у клітковини ефект протилежний. Клітковина – ця загальна назва ряду складних рослинних вуглеводів, які наші мікроби здатні розщеплювати. Вона стала основою ЗОЖ ще тоді, коли ірландець Деніс Беркітт, хірург-місіонер, помітив, що жителі сільських поселень в Уганді споживають часом у сім раз більше клітковини, чим жителі Заходу. Кал у них у п'ять разів твердіший, але по кишечникові він проходить у два рази швидше. В 1970-х роках Беркітт почав щосили проповідувати ідею про те, що саме завдяки їжі з високим змістом клітковини жителі Уганди вкрай рідкісно страждають від діабету, раку товстої кишки, серцево-судинних і інших захворювань, що часто зустрічаються в розвинених країнах. Зрозуміло, частково це пояснювалося тим, що ці хронічні захворювання частіше проявляються в літньому віці, а тривалість життя на Заході вища. Але Беркітт все ж таки був на вірному шляху. «Америка – країна закрепів, – заявив він, не церемонячись. – Чим менше випорожнюєшся, тим більше лікарень» [206] .


Ось тільки він не знав, чому так. Клітковина уявлялася йому «віником для кишок», що вимітає звідти канцерогени й інші токсини. Про мікроби він не замислювався. Зараз ми знаємо, що бактерії, розщеплюючи клітковину, виділяють коротколанцюгові жирні кислоти, які викликають наплив протизапальних клітин, а ті, у свою чергу, заспокоюють вируючий імунітет, залишаючи його мирно побулькувати. Без клітковини ми викручуємо свій імуностат на максимум, що дає нам схильність до запальних захворювань. Більше того, під час відсутності клітковини наші бактерії починають з голоду пожирати все, що попадеться, у тому числі покриваючий кишечник слиз. Шар слизу стає усе тоншим, а за стінкою кишечника чекають імунні клітини – наближаючись до неї, бактерії провокують імунні реакції. Якщо не приборкувати їх коротколанцюговими жирними кислотами, вони накопичуються й виходять з-під контролю [207] .

Ще без клітковини змінюється мікробіом кишечника. Як ми вже знаємо, клітковина дуже складно влаштована, так що вона надає вакансії цілому ряду мікробів з відповідними травними ферментами. Якщо зробити ці вакансії недоступними, кількість бажаючих рано або пізно скоротиться. Еріка Зонненберг, дружина й колега Джастіна, продемонструвала це, кілька місяців годуючи мишей їжею з низьким вмістом клітковини [208] . Незабаром їхній мікробіом став набагато менш різноманітним. Коли мишам знову почали давати клітковину, він відновився, але деякі мікроби з самоволки так і не повернулися. Дитинчата цих мишей почали свій життєвий шлях зі збіднілим мікробіомом. А якщо вони теж харчувалися кормом з низьким вмістом клітковини, з обрію зникали й інші мікроби. З кожною зміною поколінь їх залишало усе більше й більше старих друзів. Можливо, саме тому в європейців і американців кишковий мікробіом далеко не так різноманітний, як у сільських жителів Буркіна-Фасо, Малаві й Венесуели [209] . Мало того що ми вживаємо менше їжі рослинного походження, ми ще й піддаємо глибокій обробці те, що все-таки їмо. При молотьбі, наприклад, більша частина клітковини в ядерцях пшениці відправляється в сміття. Ми, за словами Зонненбергів, моримо голодом свою мікробну сутність.

Спочатку ми не даємо мікробам у нас потрапити, потім тим, що добралися, даємо вмерти з голоду, але це ще не все. Тим, хто умудрився вижити, ми безжалісно загрожуємо найпотужнішою зброєю – антибіотиками. Мікроби використовують їх для боротьби один з одним з моменту появи на Землі. Люди ж ними озброїлися в 1928 році, при чому випадково. Британський хімік Олександр Флемінг після повернення в лабораторію після відпустки в селі виявив, що в одну з чаш, де він вирощував бактерій, потрапила цвіль і повбивала навколо себе все живе. З цієї цвілі Флемінг виділив речовину, яку назвав пеніциліном. Через кілька років Говард Флорі й Ернст Чейн розробили спосіб його масового виробництва, перетворивши тим самим маловідому грибкову субстанцію в рятівника незліченних військ антигітлерівської коаліції під час Другої світової війни. Так почалася сучасна ера антибіотиків. Учені незабаром розробили нові класи антибіотиків, один за іншим, залишивши від багатьох смертельних захворювань мокре місце – у фармацевтичному змісті [210] .

Ось тільки антибіотики б'ють не перебираючи. Вони вбивають як тих бактерій, від яких ми прагнемо позбутися, так і тих, що ми прагнемо залишити, – з таким же успіхом можна скинути на місто ядерну бомбу, щоб позбутися пацюка. Щоб почати бомбування, нам навіть не обов'язково зауважувати пацюка – часто антибіотики виписують, щоб позбутися вірусної інфекції, з якої їм у кожному разі не впоратися. Їх п'ють зовсім безцільно – у будь-який день від 1 до 3 % населення розвинених країн приймає який-небудь антибіотик. По одному з розрахунків, дитині в Америці доводиться пропити в середньому три курси антибіотиків до того, як їй здійсниться два роки, і десять – до того, як вона відзначить десятиліття [211] . А інші дослідження довели, що мікробіом людини може змінитися навіть після короткого курсу приймання антибіотиків. Деякі види бактерій тимчасово зникають зовсім. Співтовариство мікробів стає менш різноманітним. Коли ми перестаємо пити антибіотики, наш мікробіом відновлюється майже до вихідного стану – але не повністю. Як і в експерименті Зонненберг з клітковиною, з кожним ударом в екосистемі залишаються проломи. Чим більше ударів, тим вони крупніші.

Як би іронічно це не звучало, збиток від приймання антибіотиків може прокласти дорогу іншим хворобам. Не забувайте, що здоровий і різноманітний мікробіом перепиняє шлях настанню патогенів. Зі зникненням наших старих друзів цей шлях виявляється відкритим. Без них, можливо, нез'їденими живильними речовинами й екологічними нішами скористаються більш небезпечні для нас мікроби [212] . До них відносяться сальмонелла, головна винуватниця харчового отруєння й черевного тифу, і 

Clostridium difficile ,


що викликає важку діарею. Ці кишкові бур'яни розростаються, заповнюють пробіли, що залишилися при скороченні мікробіома, і влаштовують бенкет з речовин, які вже були б з'їдені їхніми корисними суперниками, будь вони там.Тому то 

C. difficile


і вражає в основному тих, хто недавно приймав антибіотики, а зараження відбуваються в основному в лікарнях, будинках старих і інших медичних установах. Іноді викликувані цієї бактерією хвороби називають штучними, адже з'являється вона саме там, де ми, по ідеї, повинні видужувати. Ось що виходить, якщо вбивати мікробів не перебираючи – це те ж саме, що обробляти пестицидами занедбаний сад, щоб замість бур'янів там виросли квіти. Як правило, ми в підсумку отримуємо ще більше бур'янів [213] .

Непередбачені наслідки можуть бути викликані й прийманням невеликих доз антибіотиків. В 2012 році Мартін Блейзер погодував антибіотиками молодих мишок, при чому дози були занадто малими, щоб ними можна було що-небудь вилікувати. Кишковий мікробіом мишей однаково змінився – з'явилося більше представників видів, здатних отримувати з їжі більше енергії. Мишки розтовстіли. Потім наукова група Блейзера нагодувала невеликими дозами пеніциліну як новонароджених дитинчат, так і мишенят, що тільки переходять з материнського молока на корм. З'ясувалося, що перша група, закінчивши приймання антибіотиків, набрала більше ваги. Мікробіоми мишенят прийшли в норму, але вони однаково стали товстішими. А коли дослідники помістили їхніх мікробів у кишечники стерильних мишей, ті також почали набирати вагу. Це вказує нам на дещо важливе. По-перше, на ранньому етапі життя особини існує вирішальний період, під час якого антибіотики впливають на організм особливо сильно. По-друге, їхній вплив залежить від ступеня зміни мікробіома, але, навіть коли він практично нормалізується, він не зникає. Друга думка для нас важлива, а перша й так давно відома. Фермери експериментують так ще з 1950-х – змушують худобу набирати вагу за допомогою невеликих доз антибіотиків. Неважливо, кого і якими антибіотиками підгодовувати, – результат завжди один: тварини швидше ростуть і стають важчими. Усі знали, що ці «активатори росту» працюють, але ніхто не міг зрозуміти як. Завдяки дослідженням Блейзера можна дати їм наступне пояснення: антибіотики порушують будову мікробіому, що приводить до набору ваги [214] .

Блейзер не раз висував теорію про те, що зловживання антибіотиками «лежить в основі швидкого поширення таких захворювань, як ожиріння», не говорячи вже про інші бичі сучасного світу. Чи так це? Результат його експериментів не такий вже значний: миші, в організм яких попадали антибіотики, набрали всього на 10 % більше ваги, чим звичайні. Це як зайві 7 кілограмів або дві одиниці індексу маси тіла (ІМТ) для людини, що важить 70 кілограмів. І саме собою зрозуміло, що миша – не людина, так що дослідження на людях розповідять нам про зв'язок антибіотиків і ожиріння набагато більше. В одному з власних досліджень Блейзер показав, що в тих, що приймають антибіотики в дитячому віці дітей до семи років не було виявлено підвищеної схильності до ожиріння. Та й дослідження на лабораторних тваринах не завжди приводять до того самого результату – в інших дослідах з мишами вчені зауважували, що деякі антибіотики в великих дозах можуть сповільнити ріст або знизити відсоток жиру в організмі, якщо дати їх дитинчатам у ранньому віці.

Також не виключено, що приймання антибіотиків у ранньому дитинстві підвищує ризик алергії, астми й аутоімунних захворювань, вносячи в мікробіом зміни в критичний для нього період, – але тут, як і з ожирінням, ризик невизначений. Про переваги антибіотиків ми знаємо набагато більше. Як сказав лауреат Нобелівської премії Баррі Маршалл, «я нікого антибіотиками не вбив, зате знаю багатьох, хто помер через те, що їх не отримав» [215] . До відкриття антибіотиків люди увесь час помирали від простих подряпин і укусів, від запалення легенів і під час пологів. Завдяки антибіотикам з'явилася можливість тримати все це під контролем. Повсякденне життя стало безпечнішим. Медичні втручання в організм, до яких раніше намагалися не прибігати через високу ймовірність здобути смертельну інфекцію, стали здійсненні й повсякденні. Це пластичні операції й кесаревий розтин, усі операції на органах, у яких багато бактерій (наприклад, на кишечнику), і процедури, що пригнічують імунну систему (такі як хіміотерапія при раку й пересадження органів), а також усе, що пов'язане з катетерами, стентами й імплантатами: гемодіаліз, шунтування й заміна тазостегнового суглоба. Сучасна медицина майже повністю заснована на фундаменті, який заклали антибіотики, і зараз цей фундамент валиться. Ми приймаємо їх не перебираючи, через що багато бактерій виробили до них стійкість: деякі штами навчилися протистояти всім лікам, за допомогою яких ми намагаємося з ними боротися, і стали практично невразливими [216] . І при цьому ми так і не розробили нові антибіотики на зміну тим, що вже застаріли. Такими темпами нас швидко чекає, вселююча жах постантибіотична ера.

Проблема антибіотиків не стільки в їхньому вживанні, скільки в зловживанні ними – через це руйнується наш мікробіом і провокується поширення стійких до антибіотиків бактерій. Розв'язок полягає в тому, щоб позбутися одержимості антибіотиками й почати використовувати їх з розумом – лише тоді, коли вони дійсно необхідні, і з урахуванням співвідношення користі й ризику. «Раніше ми вважали антибіотики абсолютно корисними. Лікарі могли їх виписати просто тому, що вони вам не нашкодять, хоча й не факт, що допоможуть, – пояснює Блейзер. – А ось якщо зрозуміти, що нашкодити вони все таки можуть, прийдеться все переглянути». Роб Найт зайнявся переглядом, коли його маленька дочка заразилася стафілококом. «Я подумав: з одного боку, можна взяти й позбутися інфекції, яка, можливо, загрожує її життю й заподіює їй сильний біль, – розповідає Роб. – А з іншого – до восьми років вона може бути на одну одиницю ІМТ важчою. Звичайно ми намагаємося не давати їй антибіотики, але, коли вони допомагають, ми дуже їм вдячні».

Подібні рішення потрібно приймати й стосовно інших мікробів-хуліганів. Без сумніву, завдяки санітарії рівень здоров'я населення значно збільшився – інфекційні захворювання більше не загрожують нам на кожному куті. Але і з нею ми впадаємо в крайність. «Охайність уже не стоїть поруч з благочестям – вона сама стала релігією, – писав Теодор Розбері. – Ми перетворюємося в нації чисто вимитих невротиків, що й приємно пахнуть, ». Він це написав в 1969 році [217] . Зараз усі набагато гірше. Якщо я запущу на сайті одного з найвідоміших онлайн-магазинів пошук по слову «антибактеріальний», я знайду в продажі серветки для рук, мило, шампуні, зубні щітки, гребінці, мийні засоби, посуд, постільну білизну й навіть шкарпетки. Дезінфікуюча речовина за назвою триклозан включена до складу безлічі предметів побуту – у зубні пасти, косметику, дезодоранти, кухонні прилади, іграшки, одяг і будівельні матеріали. Охайність для нас стала означати світ без мікробів, але ми не замислюємося про те, у що цей світ може перетворитися. Ми вже занадто давно відштовхуємо їх від себе. Так ми створили світ, що вороже відноситься до тих мікробів, що нам потрібні.

Мартін Блейзер турбується не тільки через те, що в організмі деяких людей відсутні важливі мікроби, – він боїться, що якісь їхні види можуть взагалі зникнути. Ось, наприклад, його улюблениця – 

Helicobacter pylori .


Якоюсь мірою її репутацію зруйнував в 1990-х і сам Блейзер. Ученим уже було відомо, що вона викликає виразку шлунка, але він разом з іншими дослідниками з'ясував, що вона ще й підвищує ймовірність появи раку шлунка. Світлу її сторону він виявив пізніше: 

H. pylori


знижує ймовірність печії (стан, при якому шлунковий сік доходить до глотки), раку стравоходу й, можливо, астми. Тепер Блейзер розповідає про 

H. pylori


з любов'ю. Серед наших старих друзів вона – одна з найстарших, адже вона заражає нас уже як мінімум 58 тисяч років.

Зараз їй загрожує вимирання. Через погану репутацію її почали знищувати – наполегливо й досить успішно. «Гарна 


Helicobacter pylori


– це мертва 

Helicobacter pylori » –


стверджується в одній авторській статті в медичному журналі 

The Lancet.


Колись вона була поширена скрізь, а зараз зустрічається лише в 6 % дітей у західних країнах. За останні піввіку «цей прадавній, завзятий, практично всюдисущий і пануючий житель людського шлунка практично вимер», журиться Блейзер. Без цієї бактерії менше народу буде страждати від виразки й раку шлунка – це, звичайно, чудово. Але, якщо Блейзер прав, її зникнення послужило передумовою для частішання випадків печії й раку стравоходу. Що важливіше – плюси або мінуси? Очевидно, ні те ні інше. У великому дослідженні, де брало участь майже 10 тисяч людей, Блейзер довів, що присутність або відсутність 

H. pylori


ніяк не впливає на ризик смерті людину в будь-якому віці. Тоді чи має для нас хоч якесь значення її вимирання? Напевно, немає – але Блейзер попереджає, що зникнення 

H. pylori


передвіщає втрату й інших бактерій. Її легко помітити, а виходить, вона відіграє роль канарки в шахті. Вона попереджає нас про те, що, можливо, інші мікроби пропадають прямо в нас під носом [218] .

Можливо, 


B. infantis ,


жителька дитячого кишечнику, яку ми годуємо грудним молоком, також у небезпеці. Наукова група Дэвида Миллза недавно виявила, що 

B. infantis


живе в кишечниках 60–90 % дітей у країнах, що розвиваються, таких як Бангладеш і Гамбія, а от у розвинених – в Ірландії, Швеції, Італії й США – усього в 30–40 % [219] . Справа явна не в штучному вигодовуванні: майже всі що брали участь в експерименті діти харчувалися грудним молоком. І не в кесаревому розтині: більшість дітей з Бангладеш з'явилися на світло саме цим шляхом, а в них у кишечнику 

B. infantis


виявлялася

найчастіше.


 Точного пояснення в Миллза немає, але є припущення. Він помітив, що 

B. infantis


в основному пропадає з кишечника дорослих людей, а виходить, можливо, матері просто не можуть передати її дитині. Протягом історії людства такої проблеми не існувало, тому що жінки допомагали одна одній ростити й годувати дітей. «Дітей за всіх часів вигодовували різні жінки – так 

B. infantis


передавалася від людини до людині», – пояснює Міллз. Але згодом ростити дітей стали окремо одне від одного, і шляхи передачі бактерії закрилися. Можливо, саме тому в західного населення вона стала зникати – навіть у тих, кого годують грудним молоком. Якщо бактерії немає, то й годувати нікого. Так це чи ні, 

B. infantis


виразно скоро потрапить у Червону книгу мікробів.

Це дослідження підкреслює дещо важливе: з'ясувати, чи дійсно в жителів розвинених країн не вистачає потрібних їм мікробів, ми зможемо, лише вивчивши ситуацію в досить великого кола людей. Донедавна більша частина досліджень мікробіома проводилася на людях з Одіозних країн: Забезпечених, Демократичних, Індустріалізованих, Освічених, а головне, Західних [220] . Це приблизно восьма частина всього населення Землі. Орієнтуватися тільки на них – те ж саме, що намагатися зрозуміти, як улаштовані міста, вивчивши Лондон або Нью-Йорк і проігнорувавши Мумбаи, Мехіко, Сан-Паулу й Каїр. Мікробіологи це усвідомили й прийнялися за роботу. Одні зайнялися аналізом мікробіомів жителів поселень у Буркіна-Фасо, Малаві й Бангладеш. Інші почали досліджувати групи мисливців і збирачів – яномамо у Венесуелі, матсес у Перу, хадза в Танзанії, бака в Центральній Африканській Республіці, асаро й саусі в Папуа – Новій Гвінеї й пігмеїв у Камеруні [221] . Усі вони досі ведуть традиційний спосіб життя. Вони самі збирають і ловлять собі їжу. Про сучасну медицину більшість з них навіть не знають. І все-таки вони сучасні люди в сучасному світі, і мікроби в них також сучасні, але завдяки їм ми можемо хоча б прикинути, як повинні виглядати мікробіоми без пасток індустріалізації.

Мікробіоми представників цих народів набагато різноманітніші, чим у жителів Заходу. Їхня безліч куди множинніша наших. А ще в них утримуються види й штами бактерій, яких у жителів Заходу немає зовсім. І в хадза, і в матсес в організмі в великих кількостях живуть бактерії 

Treponema


- до даного роду відноситься в тому числі збудник сифілісу, але в представників цих народів штами не хвороботворні – вони просто мирно розщеплюють вуглеводи. Вони присутні в мікробіомах мисливців і збирачів, як і людиноподібних мавп, а ось в індустріалізованого населення їх немає. Можливо, вони є частиною прадавнього набору мікробів, що був у наших предків, просто жителі розвинених країн втратили з ними зв'язок. Дослідження скам'янілих фекалій також дозволяють припустити, що до індустріалізації в людей мікробіом був набагато повнішим, чим у міських жителів у наш час.

І що, ми через це стали менш здоровішими? Є підтвердження того, що різноманітному мікробіому простіше протистояти загарбникам, таким як 


C. difficile ,


а мала кількість видів мікробів нерідко супроводжує різні захворювання. Велика європейська наукова група під керівництвом Олуфа Педерсена запустила дослідження, спрямоване на визначення рівня різноманітності мікробіомів, – для цього вона підрахувала кількість генів бактерій у кишечниках майже трьох сотень людей [222] . Серед добровольців, у яких мікробних генів було менше, більше людей страждали від ожиріння й проявляли симптоми запальних процесів і проблем з метаболізмом. Але знову ж, можливо, скорочені співтовариства мікробів – не причина поганого здоров'я, а його наслідок. Поки що ніхто не довів, що чим менш різноманітний у людини мікробіом, тим більше він схильний до того, щоб

занедужати .


А буває й таке, що в різноманітному мікробіомі з

більшою


імовірністю виявляться кишкові паразити [223] .

Також є підстави вважати, що мікробіом людини почав втрачати в чисельності задовго до початку ери антибіотиків і навіть до Промислової революції. У сільських жителів мікробіом кишечника дійсно різноманітніший, чим у міських, хоча в шимпанзе, бонобо й горил він ще різноманітніший. Наші мікробіоми потихеньку скорочуються з того моменту, як ми відділилися від інших мавп [224] . Можливо, ми просто стали краще вичищати з кишечника паразитів. А ще в нас змінилося харчування. Горили, шимпанзе й бонобо в основному харчуються рослинами. Жителі поселень також, але вони готують їжу – розщеплюють її за допомогою термообробки, тим самим знімаючи з мікробів частину обов'язків по перетралюванню їжі. А американці в цьому плані стали ще більш незалежні – вони вживають у їжу набагато менше рослин, а ті, що їдять, позбавляють клітковини. У тварин залишається той мікробіом, який їм потрібний, а в нас знизилися потреби й, відповідно, кількість партнерів.

Але ці зміни відбувалися протягом тисячоріч, так що в хазяїв і мікробів було достатньо часу, щоб до них звикнути. Зараз ми змінюємо свій мікробіом у прискореному режимі, і багатовікові зв'язки валяться за кілька поколінь. Згодом обидві сторони звикнуть з новим станом справ, але на це може піти ще багато поколінь. «Проблеми виникають посередині», – стверджує Зонненберг. Тобто зараз.

Блейзер з ним згодний. Він пише, що « за втрату мікробної різноманітності на наших тілах і усередині них прийдеться дуже дорого заплатити». Він описує, що насувається катастрофа як «сувора й гнітюча, немов заметіль над закляклим пейзажем», і називає її «антибіотичною зимою» [225] . Він перебільшує: хоч наш мікробіом і змінюється під нашим впливом, підстав очікувати його повного вимирання поки дуже мало. Але якщо заради того, щоб цьому вимиранню запобігти, потрібно поступитися строгістю інтерпретацій і трішки пострахати інших, Блейзера це влаштує. Проголошуючи прийдешню загибель мікробів, він створив собі імідж мікробіологічної віщунки Кассандри. І, як і Кассандра, він привертає увагу скептиків.

В 2014 році Джонатан Айзен включив Блейзера в список тих, що отримали нагороду «Роздуття теми мікробіома» за інтерв'ю для журналу 

Time ,


у якому той стверджував, що «антибіотики знищують наш мікробіом і вносять зміни в розвиток людини» [226] . Нагорода складається з розміщеної в блогові Айзена зірки, ціль якої – (обез)славити дослідників і журналістів, прикрашаючих дослідження в області мікробіології, що й видають свої вигадництва за факти. Серед нагороджених у минулі роки значаться видання 

Daily Mail


і 

Huffington Post .


«От що я думаю: антибіотики, може, і додають у мікробіом бардак, що приводить до більшої кількості людських захворювань, – написав Айзен. – Але «знищують»? Нічого подібного».

На перший погляд ця нагорода може здатися грубим способом пожурити, тим більше що Айзен сам по собі веселий і добродушний ентузіаст і аматор мікробів. Але, незважаючи на весь свій ентузіазм, Айзен поводиться стримано й розуміє, що ми не знаємо про своїх мікробних партнерів ще дуже, дуже багато чого. І його турбує, що відношення наукового співтовариства до них переходить від гермофобії, що несе знищення кожному мікробу, до мікробоманії, що означає, що бактерій звеличують і вважають поясненням і вирішенням усіх наших болячок.

Його занепокоєння виправдане. У біології багато давно прагнуть відшукати єдину причину всіх складних захворювань. Стародавні греки вважали, що багато хвороб викликані дисбалансом чотирьох тілесних рідин, або гуморів: крові, слизу, чорної жовчі й жовтої жовчі, – і ці уявлення дожили аж до XIX століття. Приблизно стільки ж проіснувала думка, що хвороби викликає «дурне повітря», тобто міазми, але потім йому на зміну прийшла мікробна теорія. А в 1960-х багато канцерологів вирішили, що пухлини з'являються через віруси, – після того як у курей був виявлений усього один канцерогенний вірус [227] . Учені нерідко говорять про принцип бритви Оккама, що стверджує, що просте й витончене пояснення чим-небудь, як правило, вірніше складного й заплутаного. Мені здається, що насправді прості пояснення видадуться їм, як і всім іншим, такими, що заспокоюють. Вони переконують нас, що наш дивний і безладний світ можна зрозуміти й навіть якоюсь мірою можна управляти ним. Вони обіцяють допомогти нам описати невимовне й взяти під контроль безконтрольне. Але, як ми знаємо з історії, такі обіцянки нерідко виявляються ілюзією.Що ввірували у вірусну природу раку кинулися в шлях, але десять з зайвим років і півмільярда доларів через так ні до чого й не прийшли. Пізніше ми з'ясували, що деякі віруси й правда можуть викликати рак, але вони пояснюють лише малу частину всіх випадків захворювання. Єдина причина – одна ідея, щоб правити всіма, – виявилася лише малюсіньким фрагментом величезної мозаїки.

Про ці уроки скромності не варто забувати, коли ми згадуємо про роль мікробіома в медицині й про довжелезний список приписаних йому захворювань [228] . У нього серед інших входять хвороба Крона, виразковий коліт, запальні захворювання кишечнику, рак товстої кишки, ожиріння, діабет першого типу, діабет другого типу, глютенова хвороба, алергія й атопія, квашіоркір, атеросклероз, захворювання серцево-судинної системи, аутизм, астма, атопічний дерматит, пародонтит, гінгівіт, вугри, цироз печінки, неалкогольний стеатогепатит, алкоголізм, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, розсіяний склероз, депресія, нервозність, спастичні болі в животі, синдром хронічної втоми, реакція тканинної несумісності, ревматоїдний артрит, псоріаз і інсульт. На сатиричному сайті 


The Allium


якось написали: « Насправді нам для здоров'я нічого й не потрібно, крім мікробіома – він може вилікувати рак, позбавити нас від голоду й убогості, відростити ампутовані кінцівки й усе таке» [229] .

Більшість подібних асоціацій – не більш ніж кореляції. Дослідники найчастіше порівнюють людей з якимись хворобами й здорових добровольців, знаходять відмінності в мікробіомах і на цьому зупиняються. Ці відмінності натякають на наявність зв'язку між мікробами й хворобою, але не розкривають її причину й суть. Описані мною дослідження ожиріння, квашоркору, запальних захворювань кишечнику й алергії заповнюють цей пробіл. Вони спрямовані на те, щоб з'ясувати, як саме зміни в мікробіомі приводять до проблем зі здоров'ям. Судячи з того, що через пересаджені мікроби в стерильних мишей починаються ті ж проблеми зі здоров'ям, причинний зв'язок все-таки є. Але ці експерименти породжують більше питань, чому відповідей. Яку роль тут у дійсності відіграли мікроби – самі з'явилися причиною появи симптомів або просто збільшили й без того важку ситуацію? У всьому винуватий один вид мікробів або винуватих кілька? Що насправді важливо – присутність одних мікробів, відсутність інших або все разом? І адже навіть якщо експерименти підтвердять, що мікроби можуть ставати причиною хвороб у мишей і інших тварин, щодо людей ми не можемо бути впевнені. Чи дійсно зміни в мікробіомі впливають на наше здоров'я поза ідеальними умовами лабораторії й нестандартних організмів піддослідних гризунів? Яка ступінь їхнього впливу на поширення захворювань XXI століття? Як вони співвідносяться з іншими потенційними причинами нещасть наших днів, такими як паління й забруднення навколишнього середовища? Розібратися, де причина, а де наслідок, у безладному й багатогранному світі дисбіозу дуже нелегко.

До речі, а що взагалі вважається дисбіозом? Як можна зрозуміти, що в екосистемі безладдя? Достатку 

C. difficile,


що викликає нестримний понос, не помітити складно, але в основному співтовариства бактерій проявляють себе не так явно. Якщо в кишечнику немає 

B. infantis


– це дисбіоз? Якщо у вас у мікробіомі менше видів бактерій, чим в жителя африканського сільця, – це дисбіоз? Екологічну природу захворювання цей термін передає відмінно, але разом з тим він став свого роду мікробіологічною версією мистецтва або порнографії: дати точне визначення складно, але коли побачиш – довідаєшся. А багато вчених прагнуть охрестити дисбіозом

будь-які


зміни в мікробі омі [230] .

Змісту в цьому особливого немає – у мікробіомі вкрай важливий контекст [231] . У різних ситуаціях у тих самих мікробів можуть бути зовсім різні відносини з хазяїном. 


H. pylori


буває як героїнею, так і лиходійкою. Корисні мікроби, пробравшись крізь шар слизу й продірявивши стінку кишечника, можуть спровокувати руйнівну імунну реакцію. Співтовариства, що видадуться на перший погляд «нездоровими», можуть виявитися нормою або навіть необхідністю. У мікробіомі кишечника, наприклад, до третього триместру вагітності наступає справжній переполох, він стає подібний на мікробіом хворого метаболічним синдромом – цей розлад несе з собою ожиріння, підвищення рівня цукру в крові й схильність до діабету й хвороб серця [232] . Нічого ненормального отут немає: запаси жиру й цукру в крові потрібні для харчування зростаючого плода. Якби ви розглянули таке співтовариство окремо від жінки, то, можливо, вирішили б, що їй загрожує хронічне захворювання, а насправді їй загрожує всього-на-всього материнство.

Мікробіом може перетерплювати зміни з непояснених причин. Співтовариства мікробів у піхві можуть суттєво й різко змінюватися протягом дня, періодично виявляючись начебто б у передхворобному стані, але причини тому залишаються невідомими, а ніякої шкоди здоров'ю не випливає. Якщо ви спробуєте визначити стан здоров'я жінки лише по вагінальних мікробах, розібратися в результатах аналізу буде складно – до того ж вони застаріють ще до того, як будуть готові. До інших частин тіла це також відноситься [233] .

Мікробіом непостійний. Він являє собою велике скупчення тисяч видів, які невпинно борються один з одним, переговорюються з хазяїном, розбудовуються й змінюються. Він коливається й пульсує протягом доби – одних видів більше вдень, інші ж ведуть нічний спосіб життя. Ваш геном зараз точно такий же, як торік, а от мікробіом зі світанку або з обіду змінився.

Було б куди простіше, якби існував ідеал здорового мікробіома, до якого ми могли б прагнути, або можливість визначити, чи є співтовариство мікробів здоровим або нездоровим. Але ні того ні іншого в нас немає. Екосистемам властиві складність, різноманітність, мінливість і залежність від обставин – якості, ворожнечі, простоти систематизації.

Збільшує ситуацію той факт, що ранні відкриття в області мікробіома майже напевно помилкові. Пам’ятайте, що в людей і мишей з ожирінням у кишечнику більше бактерій 

Firmicutes


і менше 

Bacteroidetes ,


чому в їхніх більш струнких родичів? Співвідношення F/B стало одним з найбільш нашумілих відкриттів по цій темі, але ж воно – міраж. В 2014 році дві спроби проаналізувати результати того дослідження показали, що співвідношення 

Firmicutes


і 

Bacteroidetes


не пов'язане з ожирінням у людей прямо [234] . Різницю між мікробіомом повних і струнких людей можна помітити в будь-якому дослідженні, тільки ось вона щоразу інша. Наявності зв'язку між мікробіомом і ожирінням ніхто не скасовував – стерильні миші дійсно починають набирати вагу, якщо до них у кишечники потраплять мікроби повної миші або людини. Щось пов'язане з мікробними співтовариствами впливає на вагу, але це не співвідношення F/B – принаймні, не тільки воно. Незважаючи на десять років завзятої роботи, учені ледве чи просунулися вперед у з'ясуванні того, які ж мікроби явно пов'язані з ожирінням, але ж серед дослідників ця галузь мікробіології найпопулярніша. «Нарешті до всіх доходить, що простого показника начебто процентного співвідношення певних мікробів недостатньо, щоб пояснити настільки складну річ, як ожиріння», – посміхається Кетрін Поллард, під чиїм керівництвом був проведений один з тих переглядів.

Суперечні один одному результати часто виникають на початку досліджень якої-небудь галузі – головним чином через недолік фінансування й погрішностей техніки. Учені проводять невеликі дослідження, порівнюючи дрібні вибірки людей або тварин тисячами різних способів. «Проблема в тому, що їх результатам можна довіряти так само, як картам таро, – скаржиться Роб Найт. – Що б вам не випало, це можна зв'язати між собою й перетворити в непогану історію». Уявіть, що я зустрів на вулиці десять людей у синіх футболках і десять у зелених. Задавши їм досить запитань, я напевно знайду між цими двома групами хоча б дві значні відмінності. Можливо, сині футболки віддають перевагу каві, а зелені – чаєві. Розмір ноги в тих, щ0о носять зелені футболки, може в середньому виявитися більшим, чим в аматорів синіх. Тоді я зможу висунути гіпотезу про те, що сині футболки спонукують людей пити каву й зменшують ступні. А ось якщо в мене будуть дві групи по мільйону людей, знайти між ними відмінності мені буде куди складніше, але ті, що я все-таки зможу знайти, швидше за все, виявляться значимими. От тільки для того, щоб залучити до дослідження мільйон людей, потрібно витратити чимало грошей і часу. Генетики також зустрічалися з такою проблемою. На початку XXI століття, коли технології ще відставали від амбіцій, була виявлена безліч генетичних комбінацій, пов'язаних з хворобами, особливостями тіла й поведінкою. Але як тільки технології секвенування ДНК стали досить дешевими й потужними, щоб аналізувати зразки мільйонами, а не десятками або сотнями, з'ясувалося, що багато попередніх результатів неправдивопозитивні. Мікробіологія людини проходить через ті ж неприємні труднощі.

Мікробіом дуже мінливий: співтовариства мікробів у мишей можуть різнитися, якщо вони відносяться до різних ліній, були куплені в різних продавців, народилися в різних самок або жили в різних клітках, і цей факт не полегшує завдання мікробіологам. Ці відмінності можуть стати причиною виявлення ілюзорних паттернів або ж невідповідностей між різними дослідженнями. Також існує проблема забруднення зразків, адже мікроби – всюдисущі створіння [235] . Вони можуть потрапити в усе що завгодно, включаючи використовувані в дослідах реактиви.

Але зараз з цими проблемами потроху справляються. Мікробіологи знаходять усе нові й нові способи обійти перешкоди, через які результати можуть виявитися неправильними, а також створюють нові стандарти для майбутніх досліджень. Нескінченних кореляцій їм вистачає по горло – їм потрібні експерименти, які підтвердять причинний зв'язок і вкажуть на те, як зміни в мікробіомі можуть привести до хвороби. Вони намагаються розглянути мікробіом у дрібних деталях і розробити способи, що дозволяють визначити в мікробному співтоваристві штам бактерії, а не тільки її вид. Тепер крім секвенування ДНК вони вивчають РНК, білки й продукти обміну речовин: за ДНК можна зрозуміти, що це за мікроб і на що він здатний, а по інших молекулах – з'ясувати, чим він займається насправді. Дослідникам більше не потрібно вивчати один-два види окремо від інших – завдяки комп'ютерним програмам вони ідентифікують складні співтовариства мікробів, які, можливо, і є причиною захворювань [236] . Зниження вартості секвенування дозволяє їм проводити більш масштабні експерименти.

Тривалість експериментів також збільшується. Замість того щоб розглядати один-єдиний кадр з мікробіома, дослідники намагаються подивитися весь фільм повністю. Як мікробні співтовариства змінюються з часом? Скільки стусанів вони можуть витримати, перед тим як розвалитися? Що робить їх більш стійкими або, навпаки, послаблює? Чи впливає ступінь їх стійкості на ризик захворювання в людини? [237]

 Одна група дослідників набрала сотню добровольців, які будуть протягом дев'яти місяців раз у тиждень здавати на аналіз сечу й кал, споживаючи при цьому певну їжу або приймаючи антибіотики за розкладом. Інші проводять подібні дослідження на вагітних, щоб з'ясувати, чи сприяють мікроби передчасним родам, а також на людях з підвищеним ризиком розвитку діабету другого типу, щоб зрозуміти, чи можуть мікроби прискорити процес переходу хвороби в повністю розвинену форму. Група Гордона створила графік розвитку мікробіома в здорових дітей і його гальмування в дітей із квашіоркором. Використовуючи зразки калу дітей з Бангладеш і Малаві за перші два роки їхнього життя, учені розробили шкалу, по якій можна виміряти ступінь розвитку співтовариств мікроорганізми у кишечнику, – є надія, що по ній можна буде визначити, чи є в дитини ризик занедужати квашіоркором, навіть якщо ніяких симптомів хвороби немає [238] .

Головна мета всіх цих проектів – навчитися зауважувати ознаки хвороби якомога раніше, перш ніж людський організм перетвориться в щось начебто зарослого водоростями рифа – у виродливу екосистему, відновити яку дуже важко.

«Професор Пленер! – викликнув Джефф Гордон. – Як поживаєте?»

Це він звернувся до свого студента Джо Пленера, що стоїть перед звичайним лабораторним столом з піпетками, пробірками й чашками Петрі, запечатаними в прозорий пластик. Спорудження з пластику нагадує герметичні камери для мишей, тільки воно потрібно для усунення кисню, а не мікробів. Тут дослідники вирощують кишкових бактерій, украй нетерпимих до кисню. «Якщо написати на папері «кисень» і показати цим крихтам, вони відразу окочуряться», – жартує Гордон.

У цій анаеробной камері Пленер виростив стільки мікробів, скільки зміг знайти в зразку калу дитини із квашіоркором з Малаві. Потім він розділив усе співтовариство на штами й помістив кожний штам у своє відділення. У такий спосіб він перетворив хаотичну екосистему кишечника дитини в упорядковану бібліотеку, розмістивши величезну кількість мікробів по акуратних рядах. «Ми знаємо, що собою представляє кожна бактерія, – говорить він. – Зараз ми скажемо роботові, щоб він взяв певні бактерії й змішав їх разом». Він указує на прилад усередині пластикової камери, що нагадує звалені в купу чорні кубики й сталеві прути. Пленер може запрограмувати його так, щоб він втягнув у себе бактерії з потрібних відділень і перемішав. «Взяти всіх ентеробактерій!» – може наказати він. Або всіх клостридій. Потім він зможе пересадити отриманий мікробний коктейль у кишечники стерильних мишей, щоб з'ясувати, чи викличе симптоми квашіоркору саме така комбінація бактерій. Чи знадобиться для цього все співтовариство? Може, підійдуть культивовані види? А одне сімейство? А один штам? Цей підхід, що окремішний, так і цілісний. Мікробіом спочатку розділяється на частини, а потім знову стає цілим. «Ми намагаємося з'ясувати, які актори відіграють тут головні ролі», – підсумував Гордон.

Через кілька місяців після нашої зустрічі із Пленером і його роботом учені звузили список підозрюваних усього до 11 мікробів, що викликають у мишей більшість симптомів хвороби [239] . Були в цій зграї й уже знайомі нам особи – наприклад, B-theta і B-frag. Самі по собі вони не були шкідливі. Проблеми починалися тільки тоді, коли всі ці мікроби працювали разом, та й то лише за умови, що миші не отримували живильні речовини в достатній кількості. Також дослідники зібрали мікробні культури з кишечників здорових близнюків хворих дітей і виявили два види бактерій, що вміють протистояти втраті від 11 «друзів» квашіоркору. Одна з них, 

Akkermansia ,


уже виявила себе в дослідженнях, спрямованих на зниження ваги, але, очевидно, від виснаження вона також може захистити. Інша, 

Clostridium scindens ,


стимулює регуляторні Т-Клітини імунної системи й тим самим бореться з запаленням.

Навпроти стола з анаеробною камерою стоїть блендер, що бере зразки їжі з різних дієт і перетворює їх у корм для гризунів. Хтось приліпив на нього папірець із написом «Чубакка» [240] . Тепер у дослідників у лабораторії Гордона з'явилася можливість стежити за поведінкою 


Akkermansia


і 

C. scindens


як у пробірках, так і в організмах стерильних мишей і з'ясовувати, у яких саме живильних речовинах мають потребу мікроби. Це дозволяє порівняти роботу мікробів при малавійській дієті й американській, а також при годівлі грудним молоком ( для цього Гордон об'єднав зусилля з Брюсом Джерманом і Девідом Міллзом). Який мікроб яку їжу споживає? Які мікробні гени при цьому включаються? З будь-якого мікроба команда вчених може створити тисячу мутантів, у кожного з яких один ген буде ушкоджений. Цих мутантів потім заселять в організми мишей, щоб з'ясувати, які гени дійсно потрібні мікробам для того, щоб вижити в кишечнику, встановити зв'язок з іншими мікробами й викликати квашіоркір – або, навпаки, захистити від нього організм.

По суті, Гордон створив джерело причинних зв'язків – набір інструментів і методик, завдяки яким, як він сподівається, можна буде уточнити, яке саме вплив виявляють на наше життя мікроби, і отримати на всі питання чіткі відповіді, а не здогади й припущення. Боротьба із квашиоркором – це тільки початок. Ці ж методики зможуть допомогти нам дізнатися більше про будь-яку хворобу, у якій є місце мікробам.

І зараз ідеться не тільки про людські хвороби. У зоопарках багато тварин занедужують з незрозумілих причин [241] . У гепардів починається гастрит, викликаний їхнім еквівалентом 

H. pylori .


Маленькі й милі мавпочки-мармозетки страждають від названого в їхню честь синдрому виснаження мармозеток. Чи дисбіоз це все? Чи можливо, що тварини занедужують через проблеми з мікробіомом, викликаним незвичайним харчуванням, надмірно чистими вольєрами, незнайомими ліками й особливостями програм розведення тварин у неволі? Якщо випустити тварин з зоопарку в їхнє природнє середовище проживання, як вони проживуть без мікробів, яких втратили за час життя в зоопарку? Чи будуть в них потрібні травні бактерії? Чи зможе їхня імунна система справлятися з захворюваннями, якщо поруч не буде ветеринарів? Ми знаємо, що мікроби здатні впливати на поведінку (а стерильні миші відрізняються від звичайних спокоєм), – отож чи вистачить тваринам обережності, щоб вижити пліч-о-пліч з хижаками?

І зараз для цих численних питань саме саме час. На нашій планеті настав антропоцен – нова епоха, при якій вплив людства на навколишній світ приводить до глобальних змін у кліматі, зменшення місць проживання диких тварин і радикального зниження різноманітності життя на Землі. Мікроби також не уникнули подібної долі: і на коралових рифах, і у власних кишечниках ми поступово руйнуємо устояні зв'язки між мікроорганізмами і їх хазяїнами, найчастіше розділяючи види, що жили пліч-о-пліч мільйони років. Гордон, Блейзер і багато інші дослідників щосили намагаються зрозуміти й, можливо, запобігти кінцю цих довгострокових партнерських відносин. А когось більше цікавить їхній початок.





Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   6   7   8   9   10   11   12   13   ...   31


©kzref.org 2017
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет