Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук


Выбор генов-кандидатов и их полиморфных участков для настоящего исследования



жүктеу 1.82 Mb.
бет4/12
Дата10.09.2018
өлшемі1.82 Mb.
түріДиссертация
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12

1.4. Выбор генов-кандидатов и их полиморфных участков для настоящего исследования

Наше исследование проведено методом «случай – контроль» для больных ИИ, этнических русских, с использованием контрольной группы той же этнической принадлежности. В исследование были включены SNP 8 генов, участвующих в развитии воспаления: CTLA4, PDE4D, IL4, TNF, LTA, IL6, IFNG, TGFβ1. Для анализа были выбраны функционально значимые полиморфные участки, расположенные в кодирующей или в регуляторной областях анализируемых генов. Ниже мы остановимся подробнее на описании выбранных генов, функции их белковых продуктов и выбранных полиморфимах.



1.4.1. Ген CTLA4, его белковый продукт и полиморфизм

Ген CTLA4 расположен на хромосоме 2q33.2 и кодирует антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA4) - костимуляторный рецептор Т-лимфоцитов, важный негативный регулятор активности T-клеток, который участвует в поддержании перифиричекой T-клеточной стимуляции [113, 210, 256]. В активированных Т-лимфоцитах изоформа рецептора (full-length isoform — flCTLA4) закодирована в 4 экзонах: лидерный белок кодируется экзоном 1, связывающий лиганды домен — экзоном 2, трансмембранная область — экзоном 3 и цитоплазматический домен — экзоном 4 [375].

Для активации Т–лимфоцитов требуется, как минимум, два сигнала. Один из них реализуется в процессе взаимодействия Т–клеточных рецепторов (ТКР) с комплексом «процессированный пептид антигена – молекула ГКГ» представленным на поверхности антиген–презентирующих клеток (АПК), другой – за счет взаимодействия так называемых «ко–стимулирующих» рецепторов на Т–клетках и соответствующих лигандов на АПК. Ключевой «ко–стимуляторный» сигнал обеспечивается за счет взаимодействия CD28 на Т–лимфоцитах и СD80 и СD86 на АПК. При наличии обоих сигналов Т–лимфоциты синтезируют цитокины, которые, в свою очередь активируют другие клетки иммунной системы (прежде всего макрофаги). В отсутствие «ко–стимуляторного» сигнала Т–лимфоциты теряют способность эффективно «отвечать» на антигенные стимулы и подвергаются апоптозу. CTLA4 связывает CD80 и CD86 с более высокой авидностью (примерно в 500–2500 раз выше), чем CD28. Поэтому связывание CTLA4 с CD80 и CD86 предотвращает ко–стимулирующий эффект CD28 на Т–лимфоциты (ко–стимулирующий сигнал 2) и таким образом подавляет активацию Т–лимфоцитов [261, 290]. Известно, что после активации Т клеток лимфоциты секретируют интерлейкин-2 (ИЛ-2), который влияет на пролиферацию и дифференцировку клеток. Соответственно, было обнаружено, что когда CTLA4 стимулирован, происходит снижение продукции ИЛ-2 [232]. Кроме того, экстрацеллюлярный домен CTLA4 может связываться с IgG. Комплекс CTLA4-Ig блокирует продукцию ИЛ-2 и ко-стимуляцию CD28/B7 [77, 232]. Экспериментально было показано, что мыши, нокаутные по CTLA 4, погибали, так как из-за отсутствия ингибирующего сигнала происходило снижение пролиферации и дифференцировки Т клеток [97].

В гене CTLA4 выявлено более 30 точечных однонуклеотидных замен (SNP),ассоциированых с различными аутоиммунными заболеваниями, такими как, аутоиммунный тиреоидит, диабет типа I, ревматоидный артрит, РС [198, 230, 418]. Наибольший интерес представляет однонуклеотидный полиморфизм в положении 49 первого экзона, который приводит к замене треонина на аланин в 17-м положении сигнальной последовательности. Это вызывает у носителей генотипа CTLA4*49G/G повышение пролиферативной активности Т-лимфоцитов [282]. Была показана ассоциация с развитием гипертензии генотипа CTLA4*49A/A в японской популяции [209].



1.4.2. Ген PDE4D, его белковый продукт и полиморфизм

Ген PDE4D расположен на хромосоме 5q12 имеет семь промоторов, состоит из 22 экзонов и кодирует фосфодиэстеразу 4D (PDE4D), которая относится к металлофосфогидролазам суперсемейства фосфодиэстераз. В результате альтернативного сплайсинга или использования разных промоторов возможно образование как минимум восемь функционально различных изоформ белка: двух коротких форм (PDE4D1 и PDE4D2) и шесть длинных (PDE4D3, 4, 5, 7, 8 и 9), отличающихся по структуре N-концевого домена [149, 276]. Предполагается, что эти домены могут играть важную роль в регуляции активности фосфодиэстеразы [236]. Разные варианты PDE4D экспрессируются во многих типах клеток и тканей различных органов, включая мозг, легкие, почки, моноциты, B- и T-лимфоциты и сосудистые гладкомышечные клетки [71, 360].

PDE4D регулирует внутриклеточное соотношение циклических аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата (цГМФ) за счёт их расщепления до 5'-монофосфатных нуклеотидов. Было показано, что уменьшение уровня цАМФ вызывает усиление пролиферации и миграции сосудистых гладкомышечных клеток in vitro, что приводит к образованию фиброзной бляшки [140, 177, 293]. Показано, что ген PDE4D экспрессируется также в активированных макрофагах, таким образом, PDE4D принимает участие в процессах воспаления при атерогенезе и/или приводит к нестабильности атеросклеротичекой бляшки [245]. Показано, что активность фосфодиэстеразы 4D составляет 80% от активности всех фосфодиэстераз в клетках, участвующих в процессе воспаления [189]. Фосфодиэстераза 4D является одной из фосфодиэстераз, участвующих в регуляции проницаемости ГЭБ [170]. Повышение внутриклеточного уровня цАМФ увеличивает электрическое сопротивление эндотелия путем стабилизации межклеточных контактов и таким образом уменьшает проницаемость ГЭБ [132].

На модельных животных было показано ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток при применении антагонистов PDE4 [187]. Также на животных было показано, что значительное увеличение уровня PDE4D играет роль в повреждении клеток гиппокампа, вызванном ишемией. В свою очередь повышение уровня PDE4D после ишемии головного мозга с учетом роли в изменении проницаемости ГЭБ вдвое увеличивает повреждающее действие ишемии [169, 171]. Ферментативная активность PDE4D может играть важную роль в риске развития инсульта посредством ее участия в воспалении, формировании физиологического ответа на повреждение сосудов, ангиогенезе [69, 70, 156].

В гене PDE4D было обнаружено 260 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP). Gretarsdottir S.et al. выявили три гаплоблока, A, B и С, охватывающих первые три экзона гена PDE4D и прилежащие к ним участки [149, 276]. В настоящем исследовании выбраны полиморфные участки SNP87C>T и SNP41G>A, которые находятся в некодирующей области гена и относятся к гаплоблокам A и B, соответственно. Их функциональная значимость пока не ясна, однако, в исследовании [149] была показана их ассоциация с различными формами инсульта.

1.4.3. Ген IL4, его белковый продукт и полиморфизм

Ген IL4 картирован на длинном плече (с q31 по q33) 5-ой хромосомы, имеет 4 экзона и расположен в кластере нескольких других Th2-цитокинов, таких как IL-5 и IL-13 [223, 257].

Ген IL4 кодирует плейотропный цитокин интерлейкин 4 (IL-4), который продуцируют Th2-клетки и который ингибирует Th1-клетки и стимулирует иммунный ответ Th2-типа. Также IL-4 является сильным ингибитором функции макрофагов и индуцирует апоптоз моноцитов [250]. Он снижает продукцию провоспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-6, и IL-1α активированными моноцитами и таким образом оказывает противовоспалительное действие [101]. IL-4 также является ключевым фактором в дифференцировке Т-хелперов [269]. Показано, что IL-4, совместно с IL-10, тормозит экспрессию тканевого фактора, вызывая гипокоагуляцию и усиление секреции активатора плазминогена [347]. В центральной нервной системе (ЦНС) IL-4 ингибирует выработку TNF [95], провоспалительных цитокинов [62] фактора роста нервов (NGF) [242] и выработку микроглией NO [94]. В то же время он повышает цитокинетическую активность макрофагов, способствует миграции в очаг воспаления нейтрофилов, усиливает выработку колониестимулирующих факторов. Katsuno et al. показали, что уровень IL-4 повышен во внутренней яремной вене у пациентов с черепно-мозговыми травмами и субарахноидальными кровоизлияниями [197].

Описано несколько полиморфных участков гена IL4; некоторые из них вовлечены в регуляцию продукции IL-4. Наиболее изученным является находящийся в промоторной области гена IL4 полиморфный участок –590C>T [180], который и был выбран в нашем исследовании. Данные исследований in vitro и in vivo показали, что аллель IL4*–590T, который находится в жестком неравновесии по сцеплению с аллелем IL4*–33T, ассоциирован с повышенной экспрессией IL-4 [315, 316, 317].



1.4.4. Ген TNF, его белковый продукт и полиморфизм

Ген TNF картирован на хромосоме 6 в области 6p21.3, в пределах главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), имеет размер 2762 п.н. и содержит 4 экзона [281]. Транскрипция с гена TNF запускается NF-kappaB и может быть индуцирована различными цитокинами, например, γ-интерфероном [382, 383].

Ген кодирует фактор некроза опухоли, который, как и IL-6, является ключевым цитокином с провоспалительным действием, играющим важную роль в апоптозе, дифференцировке и пролиферации. TNF представляет собой полипептид, секретируемый стимулированными макрофагами и моноцитами, влияющий на метаболизм липидов, свертывание крови, резистентность к инсулину, функционирование клеток эндотелия и обладающий цитолитическим или цитостатическим действием в отношении широкого спектра линий опухолевых клеток [58]. TNF, через активацию макрофагов и микроглии, что, в свою очередь, приводит к усилению их фагоцитирующих свойств, усиливает продукцию цитотоксических соединений, таких как окислительные радикалы, NO, протеазы и др [212]. TNF увеличивает экспрессию молекул адгезии, высвобождение эндотелиальных цитокинов, а также молекул HLA класса II, меняет архитектонику гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), модифицируя организацию плотных межклеточных контактов между эндотелиальными клетками, индуцируют продукцию хемокинов – хемоаттрактантов для клеток, участвующих в воспалении [137]. TNF, увеличивая экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках микрососудов в ЦНС [210], способствует гибели нейронов [94], повышает риск развития реперфузии ЦНС [68], а также увеличивает отек головного мозга [405].

TNF играет главную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний посредством влияния на липидный обмен. Жировая ткань продуцирует TNF, который оказывает влияние на стенку сосуда или напрямую, или посредством изменения метаболизма инсулина. TNF снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора, усиливает фосфорилирование серина в субстрате инсулинового рецептора, что приводит к ослаблению проведения инсулинового сигнала [107, 175, 229]. TNF может способствовать регенерации поврежденных аксонов и защите культивированных нейронов [89]. Однако, при внутрижелудочковом введении TNF крысам с окклюзией средней мозговой артерии отмечали увеличение объема инфаркта мозга [83]. Показано, что после окклюзии средней мозговой артерии наблюдается увеличение выработки TNF не только в нейронах, но и в астроцитах, микроглии, сосудистом сплетении и эндотелиальных клетках [154]. Данные эффекты можно объяснить тем, что активация специализированного рецептора TNF р55 может передавать сигналы , приводящие как к апоптозу, так и к выживанию клеток [201].

Из всех полиморфизмов в промоторной области гена TNF, наибольшее клиническое значение имеют −238G>A и −308 G>A, показана их ассоциация с изменениями в уровне белка и скоростью транскрипции [306, 334, 368 394].

Из литературы известно, что полиморфизм TNF ассоциирован с различными ССЗ. Показана ассоциация генотипов TNF*−308A/A и TNF*−308A/G полиморфного участка −308A>G гена TNF с повышенным риском развития неблагоприятного исхода в группе больных, перенёсших острый коронарный синдром [7]. При исследовании ассоциации полиморфного участка −308A>G гена TNF с риском развития инфаркта миокарда (ИМ) было выявлено, что частота аллеля TNF*−308A была выше в группе больных с подъемом сегмента ST по сравнению с контрольной группой и группой больных без подъема сегмента ST [52]. Этот полиморфный участок был выбран нами для анализа в нашем исследовании.



1.4.5. Ген LTA, его белковый продукт и полиморфизм

Ген LTA картирован на хромосоме 6p21.3, содержит 3 экзона и кодирует лимфотоксин альфа [193].

Лимфотоксин альфа (LTA, ранее называвшийся TNFβ) - провоспалительный цитокин, лимфокин из суперсемейства факторов некроза опухоли, обладает рядом подобных TNF биологических активностей, также показана роль LTA в метаболизме липидов и его участие в развитии дислипидемий [238].

LTA не имеет трансмембранного домена, но способен удерживаться на мембране за счет образования комплекса с трансмембранным белком рЗЗ [86]. LTА синтезируется В - и Т – лимфоцитами и играет роль в лимфоидном органогенезе и в дифференцировке Т-клеток. Было обнаружено, что LTA способен привлекать нейтрофилы в очаг воспаления, индуцировать фагоцитоз и обладает способностью индуцировать защиту от микроорганизмов, таких как Plasmodium falciparum, Haemophilus influenzae, Mycobacterium tuberculosis [288, 311]. LTA активирует молекулы адгезии и цитокины эндотелия сосудов, гладкомышечных клеток и некоторых видов лейкоцитов, что приводит к прогрессированию атеросклероза и развитию ишемической болезни сердца (ИБС) и ИМ [133, 272, 285].

Messer et al. выявили SNP в положении 252 A>G в интроне LTA, который связан с повышенной экспрессией LTA [267]. В исследовании Liu Y et al. на американцах европеоидной расы и афроамериканцах было показано, что генотип LTA*252G/G также ассоциирован с увеличением толщины средней оболочки сонных артерий и как следствие, неблагоприятным прогнозом атеросклероза [237].Была показана ассоциация генотипа LTA*252G/G полиморфизма 252 A>G гена LTА с риском развития ИМ у японцев [291], однако в русской популяции с риском развития ИМ была выявлена ассоциация аллеля LTA*252A [37]. Учитывая эти данные, мы в настоящем исследовании остановились на анализе полиморфизма 252А>G гена LTА.

1.4.6. Ген IL6, его белковый продукт и полиморфизм

Ген IL6 находится на хромосоме 7p21 и содержит 4 экзона [80]. Промотор гена напрямую активируется различными цитокинами, в том числе IL-1 и TNF. Транскрипция IL6 запускается под действием IL-1 ядерным фактором NF-IL6 [47].

Ген IL6 кодирует мультифункциональный, плейотропный провоспалительный цитокин интерлейкин 6 (IL-6), который синтезируется различными типами клеток, такими как Т- и В-лимфоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки, макрофаги/моноциты, мезангиальные и глиальные клетки [304, 396]. Данный цитокин играет значимую роль в развитии атеросклеротических бляшек в сосудах головного мозга [339] и в сонной артерии [404], а также обладает нейротрофическим действием при церебральной ишемии [356]. Синтез IL-6 индуцируется IL-1, TNF-α, колониестимулирующими факторами, а ингибируется IL-4, 10, 13, эндотоксинами и интерфероном γ.

Рецептор IL-6 состоит из двух функциональных белков – мембранного IL-6 рецептора (mIL6-6R)и мембранного гликопротеина (gp130), передающих активационный сигнал [108, 163, 314]. Взаимодействие комплекса IL-6 и рецептора с gp130 запускает каскад реакций, приводящий в конечном итоге к индукции дифференцировки В-клеток и синтеза антител, активации Т-клеток и макрофагов, стимуляции пролиферации синовиоцитов и синтезу сосудистого эндотелиального фактора роста, активации остеокластов, индукции матриксных металлопротеиназ, активации эндотелия и пролиферации гладкомышечных клеток [314].

Нарушение продукции IL-6 приводит к нарушению взаимодействий гладкомышечных клеток с лейкоцитами, что в свою очередь приводит к накоплению внеклеточного матрикса, усилению миграции лейкоцитов в очаг поражения и изменению уровня медиаторов воспаления, усиливая атерогенез [242]. Синтезируясь в атеросклеротической бляшке, IL-6 стимулирует экспрессию матриксных металлопротеиназ, моноцит-хемоаттрактантного белка MCP-1 и TNF, способствуя нестабильности бляшки [326, 335]. IL-6 активирует также эндотелиальные клетки, что приводит к продукции молекул адгезии (ICAM-1) на поверхности эндотелия: это играет решающую роль в последующем запуске миграции лейкоцитов из сосудистого русла в зону фокальной ишемии с инфильтрацией ими поврежденной ткани. [203, 206].

IL-6, наряду с глюкокортикоидами, IL-1β и TNF, регулирует синтез фибриногена в острой фазе воспаления [141]. В промоторных областях генов, кодирующих субъединицы фибриногена человека (FGA, FGB, FGG), идентифицировано несколько IL-6 -респонсивных элементов, связывающих STAT3 – основной транскрипционный фактор, передающий сигнал от IL-6-рецептора к ядру [115, 164]. По этому механизму IL-6 вносит свой вклад в повышение свертываемости крови и, в частности, в усиление атеротромбоза.

Для гена IL6 известно несколько аллельных полиморфизмов. Наиболее изученным из описанных на данный момент четырех SNP является расположенный в 5'-фланкирующей области гена полиморфный участок −174G>C [126], на котором мы и остановились в нашем исследовании. Показана ассоциация генотипа IL6*–174G/G с повышенным уровнем IL-6 в плазме, что связано с усилением транскрипции у носителей этого аллеля [126]. Анализ ассоциации данного полиморфизма показал, что аллель IL6*–174C связан с ревматоидным артритом [126], сахарным диабетом [213], метаболическим синдромом [186], диабетической ретинопатией [325], астмой [338] и другими заболеваниями.
1.4.7. Ген IFNG, его белковый продукт и полиморфизм

Ген IFNG, кодирующий провоспалительный цитокин интерферон гамма (IFNγ), локализован на хромосоме 12 в области 12q24.1 и имеет размер около 6 т.п.н., содержит 4 экзона и 3 интрона.

IFNγ продуцируется субпопуляцией Th1 и активированными NK-клетками; повышение экспрессии IFNγ, вследствие активации лимфоцитов, является важным этапом в развитии воспаления. Он обладает множественным действием на рост и дифференцировку клеток самых разных типов. IFNγ, действуя непосредственно на СD8+-лимфоциты, вызывает повышение на их поверхности рецепторов к IL2 и МНС II класса. В результате происходит активация как цитотоксической, так и антигенпрезентирующей активности Т-лимфоцитов [263]. При участии матриксных металлопротеиназ IFNγ совместно с TNF могут модифицировать организацию плотных межклеточных контактов между эндотелиальными клетками ГЭБ, способствуя выходу лейкоцитов из сосудистого русла и миграции к очагу воспаления в ЦНС [289]. В исследовании Lambertsen et al. на мышах было сделано предположение, что IFNγ существенно усиливает повреждения головного мозга, вызванные ишемией [221]. IFNγ способен подавлять синтез коллагена гладкомышечными клетками и увеличивать синтез металлопротеиназ макрофагами, можно предположить, что этот цитокин активно участвует в атерогенезе, в частности, в реорганизации матрикса атеросклеротической бляшки [228].

В первом интроне гена IFNG расположены высокополиморфные (до 6 аллелей) микросателлитные повторы (вариабельное число динуклеотидных повторов СА в положении 1349; VNDR 1349). Показано, что аллель 2 (с 12 СА-повторами) ассоциирован с высоким уровнем продукции IFNγ in vitro, а также связан с риском развития некоторых аутоиммунных, инфекционных и хронических воспалительных заболеваний [92, 300]. В непосредственной близости от данного микросателлитного повтора, расположен SNP 874A>T гена IFNG. Сцепление аллеля IFNG*874T и аллеля 2 микросателлитного повтора (с 12 СА-повторами) является абсолютным. Показано, что с высоким и низким уровнем продукции IFNγ соответственно коррелируют аллели IFNG*874T и IFNG*874A [301]. Показана ассоциация данного полиморфного участка с различными заболеваниями, в том числе онкологическими [142, 195, 235].

Исследование Ianni et al. показало увеличение частоты IFNG*874A у пациентов с ИМ [182]. Показана связь носительства данного аллеля с неблагоприятным прогнозом и исходом в случае идиопатической дилатационной кардиомиопатии [45].Авторы работы [182] высказали предположение, что носительство IFNG*874A и как следствие снижение выработки IFNγ может негативно влиять на протекание иммунных реакций в стенках сосудов, ускорение атерогенеза и увеличивают риск последующих осложнений.

1.4.8. Ген TGFB1, его белковый продукт и полиморфизм

Ген TGFB1, локализованый у человека на хромосоме 19p13.1 и содержащий 7 экзонов, кодирует трансформирующий фактор роста β1 (TGFβ1). TGFβ1 является плейотропным цитокином и принадлежит к обширному суперсемейству TGFβ [96, 308]. Он принимает участие в регуляции иммунного ответа, пролиферации клеток, а также в процессах эмбрионального развития, фиброзирования ткеней, и апоптоза [165]. Регуляция внеклеточной активности TGFβ1 осуществляется при переходе из неактивной (латентной) в активную форму TGFβ1 [51]. При тканевом повреждении происходит активация латентной формы TGFβ1, осуществляемая протеазами (плазмином, матриксными металлопротеиназами) [183]. TGFβ1 способствует разрешению воспалительной инфильтрации, образовавшейся в очаге повреждения. TGFβ1 секретируется регуляторными T-лимфоцитами (Tr) и является антагонистом провоспалительных цитокинов, он подавляет активность Th1-клеток, синтез провоспалительных цитокинов, адгезию лейкоцитов и миграцию нейтрофилов [76, 120, 225, 392]. Он играет важную роль в патогенезе ССЗ, в том числе в патогенезе атеросклероза (включая ИБС и ИМ), гипертонической болезни, гипертрофии миокарда и фибротических явлений в сердце [46]. В некоторых исследованиях обнаружено, что TGFβ1 обладает антиатерогенным действием: он подавляет воспаление и усиливает стабилизацию атеросклеротической бляшки.

В экспериментах на мышах показано, что он способен снижать экспрессию аполипопротеина Е, таким образом, подавляя развитие и прогрессирование атеросклероза [147]. Протективное действие TGFβ1 проявляется в угнетении адгезии лейкоцитов к эндотелию [348], подавлении выработки макрофагами повреждающих окислительных радикалов и NO-метаболитов. Показана нейропротективное действие TGFβ1, связанное со стабилизацией нейронального кальциевого гомеостаза [302], что приводит к значительному торможению свободнорадикального повреждения, замедлению процессов некроза и апоптоза [119].

С другой стороны, показано, что высокий уровень TGFβ1 ассоциирован со стенозом сосудов и тромбообразованием, усиливает фиброз и подавляет регенерацию эндотелия [202, 222], являясь, таким образом, проатерогенным фактором. В частности, он может способствовать раннему образованию липидного пятна, стимулируя продукцию экстрацеллюлярного матрикса и ингибируя его деградацию [46].

Исходя из этих данных о роли TGFβ1, можно предположить, что в зависимости от совокупности других факторов неблагоприятным может оказаться как низкий, так и высокий уровень TGFβ1, и, соответственно, носительство альтернативных аллелей полиморфных участков гена, влияющих на уровень продукции белка.

Для гена TGFB1 известно несколько аллельных полиморфизмов. Наиболее изученными из описанных SNP на данный момент являются: –509C>T, 869T>C и 915G>C.

Полиморфный участок –509C>T гена TGFB1 расположен в –509 положении промоторной области гена. Показано, что генотип TGFB1*−509T/T этого SNP ассоциирован с повышением в плазме уровня TGFβ1 [349]. В исследовании Oda et al. показано, что аллель TGFB1*−509T является фактором риска атеросклероза мозговых артерий у японцев в пожилом возрасте [286]. Исследование на шведской популяции выявило связь аллеля TGFB1*−509C с повышенным уровнем ЛПНП у девочек подросткового возраста [284].

Полиморфный участок 869T>C гена TGFB1 расположен в положении 869 первого экзона и обуславливает замену Leu на Pro (10 кодон белка-предшественника). Показано, что данный полиморфизм влияет на концентрацию мРНК TGFβ1 в мононуклеарных клетках периферической крови и уровень TGFβ1 в сыворотке крови [355, 408]. Кроме того, опыты in vitro показали, что замена Pro10Leu приводит к значительному снижению выработки TGFβ1 в клеточной линии HeLa [116]. Аллель TGFB1*869T ассоциирован с повышенным уровнем ЛП у больных ИМ в японской популяции [408], а также у больных ИМ молодых итальянцев [106], но в соответствующих исследованиях в других этнических группах ассоциации найдено не было [344, 357, 389].

Полиморфный участок 915G>C гена TGFB1 расположен в положении 915 первого экзона и обуславливает замену Arg (Аргинин) на Pro (Пролин) в 25 кодоне белка-предшественника. Показано, что аллель TGFB1*915C ассоциирован с низкой выработкой TGFB1 in vitro и in vivo [56, 57, 118]. В исследовании Wang Y. et al. была показана ассоциация генотипа TGFB1*915G/G с мерцательной аритмией, являющейся одним из факторов ИИ [390]. Перечисленные полиморфные участки гена были выбраны для анализа в нашем исслеовании.




Достарыңызбен бөлісу:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12


©kzref.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет