Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук



жүктеу 1.82 Mb.
бет8/12
Дата10.09.2018
өлшемі1.82 Mb.
түріДиссертация
1   ...   4   5   6   7   8   9   10   11   12

Таблица 12. Частоты аллелей и носительства аллелей и генотипов полиморфных участков −509С>Т, 869T>C и 915G>C гена TGFB1 у лиц русской этнической принадлежности, перенесших ИИ, в сравнении c контрольной группой той же этнической принадлежности в зависимости от гендерного признака

Полиморф-

ный участок



мужчины

женщины

Аллели / генотипы

Группа больных n=123

Группа контроля n=83

Значение p

ОШ

(95% ДИ)



Группа больных n=77

Группа контроля n=63

Значение p

ОШ

(95% ДИ)



TGFB1 −509С>Т


Аллели, число (%)

C

156(63)

116(70)

н.з.




101(65.6)

86(68.25)

н.з.




T

90(37)

50(30)

н.з.




53(34.4)

40(31.75)

н.з.




Аллели, число (%) носителей

C

105(85.5)

77(92.8)

н.з.




66(85.45)

59(93.6)

н.з.




T

72(58.5)

44(53)

н.з.




42(54.55)

36(57.2)

н.з.




Генотипы, число (%) носителей

C/C

51(41.5)

39(47)

н.з.




35(45.45)

27(42.8)

н.з.




C/T

54(44)

38(45.8)

н.з.




31(40)

32(50.8)

н.з.




T/T

18(14.5)

6(7.2)

н.з.




11(14.55)

4(6.4)

н.з.




TGFB1

869T>C



Аллели, число (%)

C

107(43.5)

72(43.3)

н.з.




68(44.15)

67(53)

н.з.




T

139(56.5)

94(56.7)

н.з.




86(55.85)

59(47)

н.з.




Аллели, число (%) носителей

C

79(64.2)

56(67.4)

н.з.




53(68.5)

50(79.4)

н.з.




T

95(76.7)

67(80.8)

н.з.




62(80.5)

46(73)

н.з.




Генотипы, число (%) носителей

C/C

28(22.7)

16(19.2)

н.з.




15(19.5)

17(27)

н.з.




C/T

51(41.5)

40(48.2)

н.з.




38(49)

33(52.4)

н.з.




T/T

44(35.2)

27(32.6)

н.з.




24(31.5)

13(20.6)

н.з.





TGFB1 915G>C

Аллели, число (%)



C

10(4)

20(12)

0.0032__0.31(0.14-0.68)'>0.0032

0.31(0.14-0.68)

14(9)

8(6)

н.з.




G

236(96)

146(88)

0.0032

3.23(1.47-7.10)

140(91)

118(94)

н.з.




Аллели, число (%) носителей

C

10(8)

20(24)

0.0022__0.28(0.12-0.63)'>0.0022

0.28(0.12-0.63)

14(18)

7(12)

н.з.




G

123(100)

83(100)

н.з.




77(100)

62(98)

н.з.




Генотипы, число (%) носителей

C/C

0(0)

0(0)

н.з.




0(0)

1(2)

н.з.




C/G

10(8)

20(24)

н.з.




14(18)

6(10)

н.з.




G/G

113(92)

63(76)

0.0022

3.58(1.59-8.14)

63(82)

56(88)

н.з.




Расчет попарного неравновесия по сцеплению между полиморфными участками −509C>Т, 869T>C и 915G>C гена TGFB1 выявил слабое сцепление (r2 < 0.05 для всех пар); не выявлено ни одного распространенного гаплотипа, в который бы входили рассматриваемые аллели выбранных SNP.

Можно предположить, что наблюдаемые различия связаны с этноспецифичностью гаплоблоков [109].Таким образом, можно заключить, что аллели выбранных полиморфных участков гена TGFB1 вносят независимый вклад в предрасположенность к ИИ.



3.1.5. Полиморфный участок 874A>T гена интерферона гамма (IFNG)

Достоверных отличий в частотах аллелей, а также в частотах носительства аллелей и генотипов полиморфного участка 874A>T гена IFNG между группами больных ИИ и здоровыми индивидами, а также при разделении по гендерному признаку обнаружено не было (таблица 13А). Однако, при сравнении этих характеристик в группах больных ИИ и здоровых индивидов в возрасте старше 60 лет были получены данные, свидетельствующие об ассоциации данного полиморфного участка с «пожилым» ИИ (таблица 13Б): аллель IFNG*874T и его носительство были положительно ассоциированы с ИИ (p=0.014__0.57_(0.37-0.88)'>0.014, OШ=1.74, 95%ДИ: 1.13-2.67 и p=0.027__2.03_(1.10-3.73)'>0.027, OШ=2.03, 95%ДИ: 1.10-3.73, соответственно), тогда как для аллеля IFNG*874A и генотипа IFNG*874A/A наблюдалась негативная ассоциация с ИИ (p=0.014, OШ= 0.57, 95%ДИ: 0.37-0.88 и p=0.027, OШ= 0.49, 95%ДИ: 0.26-0.90). Для возрастных групп до 60 лет включительно значимых ассоциаций не наблюдали. Таким образом, наше исследование показало, что аллель IFNG*874T ассоциирован с развитием ИИ в возрасте старше 60 лет.

Известно, что интерферон гамма способен подавлять синтез коллагена гладкомышечными клетками и увеличивать синтез металлопротеиназ макрофагами. Высказывалось предположение, что этот цитокин активно участвует в атерогенезе, в частности, в реорганизации матрикса атеросклеротической бляшки [228].

Таблица 13. Частоты аллелей и носительства аллелей и генотипов полиморфного участка 874A>T гена IFNG у лиц русской этнической принадлежности при сравнении общей группы больных, перенесших ИИ, c контрольной группой той же этнической принадлежности (А) и больных, получивших ИИ в возрасте ≤ 60 лет и >60 лет, в сравнении c контрольными группами тех же возрастных категорий (Б).

А. Общие группы



Аллели / генотипы

Больные ИИ n=200

Группа контроля n=140

Аллели, число (%)

A

215(55.7)

157(61.8)

T

171(44.3)

97(38.2)

Аллели, число (%) носителей

A

152(78.6)

107(84)

T

130(67.4)

77(61)

Генотипы, число (%) носителей

A/A

63(32.6)

50(39)

A/T

89(46)

57(45)

T/T

41(21.4)

20(16)

Б.Подгруппы лиц разного возраста

Аллели / генотипы

лица в возрасте моложе или равном 60 лет

лица старше 60 лет

Группа больных n=67

Группа контроля n=57

Значение p

ОШ

(95% ДИ)



Группа больных n=126

Группа контроля n=70

Значение p

ОШ (95% ДИ)

Аллели, число (%)

A

81(60)

64(56)

н.з.




134(53)

93(66)

0.014

0.57 (0.37-0.88)

T

53(40)

26(44)

н.з.




118(47)

47(34)

0.014

1.74 (1.13-2.67)

Аллели, число (%) носителей

A

54(83)

45(79)

н.з.




98(77)

62(88)

н.з.




T

40(58)

38(67)

н.з.




90(72)

39(56)

0.027

2.03 (1.10-3.73)

Генотипы, число (%) носителей

A/A

27(42)

19(33)

н.з.




36(28)

31(44)

0.027

0.49 (0.26-0.90)

A/T

27(41)

26(46)

н.з.




62(49)

31(44)

н.з.




T/T

13(17)

12(21)

н.з.




28(23)

8(12)

н.з.




Известно также, что полиморфизм участка 874A>T гена IFNG влияет на уровень продукции этого цитокина, причем носительство аллеля IFNG*874T коррелирует с высоким уровнем продукции IFNγ [120, 300, 339, 378]. Следовательно, выявленная нами ассоциация аллеля IFNG*874T с ИИ может определяться ролью интерферона гамма в патогенетических событиях, приводящих к ИИ. Данных в литературе об ассоциации аллелей SNP 874A>T гена IFNG с ИИ мы не нашли.

Сводные данные по индивидуальным аллелям риска, выявленным нами при различных типах сравнения больных ИИ и индивидов контрольной группы (общие группы, только мужчины, только женщины, отдельно лица не старше 60 лет и лица старше 60 лет), представлены в таблице 14.



Таблица 14. Индивидуальные аллели риска, выявленные при сравнении больных ИИ и индивидов контрольной группы: общих групп, только мужчин, только женщин, отдельно лиц не старше 60 лет и лиц старше 60 лет

Полиморфизм

Аллель риска ИИ

Общие группы

Мужчины

Женщины

Лица не старше 60 лет

Лица старше 60 лет

IL6 −174G>C

G

+




+




+

PDE4D 41G>A

A










+




PDE4D 87C>T

C

+













TGFB1 −509С>Т

Т

+













TGFB1 915G>C

G




+










IFNG 874A>T

Т













+

Примечание: «+» показывает, при каком типе сравнения больных ИИ с индивидами контрольной группы выявлен аллель риска.
При сравнении общей группы больных и контрольной группы показана ассоциация с ИИ генов IL6, PDE4D и TGFB1. При этом аллель IL6*−174G – единственный из всех – был выявлен как аллель риска не только в общей группе, но и при разбиении как по полу (у женщин), так и возрасту (у лиц старше 60 лет). Аллель PDE4D*41G оказался аллелем риска только в подгруппе лиц не старше 60 лет, а аллель PDE4D*87С – только в общей группе. Что касается гена TGFB1, то в общей группе была выявлена ассоциация ИИ с аллелем TGFB1*−509Т, а при разделении по полу – с аллелем TGFB1*915G у мужчин. Для гена IFNG наблюдали ассоциацию с ИИ только в подгруппе лиц старше 60 лет. Таким образом, выводы об ассоциации генов IL6, PDE4D и TGFB1 (но не IFNG) с ИИ воспроизведены при использовании в ходе нашего исследования сравнений разного типа.

При разделении больных ИИ и индивидов контрольной группы по полу ассоциации достигали уровня значимости только в одной из гендерных групп в двух случаях (для аллеля IL6*−174G у женщин и TGFB1*915G у мужчин), причем для полиморфизма TGFB1 915G>C в общей группе, несмотря на увеличение выборки, значимых различий не наблюдалось (см. таблицу 14). Подобные различия в ассоциации с ИИ у мужчин и женщин были выявлены в различных исследованиях в различных популяциях [159, 167, 227, 234, 253, 280, 364]. Эти результаты могут быть интерпретированы как следствие различий в проявлении генетической предрасположенности к ИИ у мужчин и женщин и объясняться гормональными различиями полов [312]. Известно, что для женщин характерно более позднее развитие ИИ, что может быть обусловлено способностью эстрогенов поддерживать в оптимальных значениях концентрацию липидов и влиянием эстрогенов на макрофаги, дендритные клетки и клетки эндотелия с дальнейшим повышением пролиферации, снижении адгезии, понижением уровня перекисного окисления и воспаления [174, 283].

Для всех анализированных генов, кроме TGFB1, факторы риска по-разному проявлялись в разных возрастных группах (см. таблицу 14). Аллели IL6*−174G и IFNG*874T были ассоциированы с развитием ИИ у лиц старше 60 лет, а аллель PDE4D*41A – в более «молодой» подгруппе. Эти результаты совпадают с данными, полученными для ИИ в других исследованиях [90, 114, 196, 266, 277, 400]. Они могут объясняться тем, что механизмы ишемического поражения мозга различаются у людей пожилого и молодого возраста [4], причем в отличии от пожилого возраста, когда основными факторами риска являются атеросклероз и гиперхолестеринемия, у лиц среднего возраста основную роль играет АГ [65].




Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   4   5   6   7   8   9   10   11   12


©kzref.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет