Эндокринология


Д. Отдельные формы вторичного гипогонадизма



жүктеу 15.47 Mb.
бет30/96
Дата13.09.2017
өлшемі15.47 Mb.
1   ...   26   27   28   29   30   31   32   33   ...   96

Д. Отдельные формы вторичного гипогонадизма

1. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов (см. также гл. 22, п. IX.Б.3.а). Эта группа заболеваний обусловлена врожденным нарушением секреции гонадолиберина, изредка — врожденной или приобретенной недостаточностью гонадотропных клеток аденогипофиза. В любом случае изолированный дефицит гонадотропных гормонов приводит к задержке полового развития (оно не начинается или не завершается) и проявляется симптомами вторичного гипогонадизма. Биохимические признаки: снижение уровней тестостерона, ЛГ и ФСГ; уровни других гормонов аденогипофиза нормальные. Врожденный изолированный дефицит гонадотропных гормонов может быть самостоятельным заболеванием, но чаще сочетается с аномалиями развития. Самый распространенный вариант врожденного изолированного дефицита гонадотропных гормонов — это синдром Кальмана, впервые описанный F. Kallmann и J. Barrera в 1944 г. Им страдают преимущественно лица мужского пола. Основные клинические проявления синдрома: гипогонадизм и нарушения обоняния (аносмия или гипосмия). Иногда отмечаются дефекты лица по средней линии (например, расщелина твердого неба). Наследование X-сцепленное рецессивное либо аутосомно-доминантное.

2. Синдром Паскуалини (синдром фертильного евнуха). Это очень редкое заболевание. Клинические проявления: задержка полового развития, евнухоидное телосложение. Яички нормального размера, при биопсии дифференцированные клетки Лейдига не обнаруживаются или их очень мало, но сперматогенез не нарушен, поэтому больные не бесплодны. Биохимические признаки: базальный и стимулированный гонадолиберином уровни ЛГ в сыворотке снижены или на нижней границе нормы; уровни ФСГ в сыворотке нормальные; уровень тестостерона в сыворотке снижен. Результаты пробы с ХГ нормальные.

Этиология и механизмы патогенеза синдрома Паскуалини окончательно не выяснены. Большинство эндокринологов считает, что причиной является изолированный дефицит ЛГ. Из-за дефицита ЛГ нарушаются пролиферация и дифференцировка клеток Лейдига. Единичные клетки Лейдига секретируют тестостерон в количествах, достаточных для поддержания сперматогенеза, но не достаточных для нормальной вирилизации.



3. Синдром Прадера—Вилли. Клинические проявления: мышечная гипотония у новорожденных, ожирение, непропорционально маленькие стопы и кисти, микропения, крипторхизм, гинекомастия. Синдром чаще спорадический; у половины больных выявляется делеция 15q11—13. Механизм развития гипогонадизма не выяснен (предполагается патология гипоталамуса).

4. Синдром Лоренса—Муна—Бидля. Клинические проявления: пигментная дегенерация сетчатки, полидактилия, умственная отсталость, ожирение, микропения, крипторхизм, задержка полового развития. Наследование аутосомно-рецессивное. Механизм развития гипогонадизма не выяснен (предполагается патология гипоталамуса).

5. Приобретенный вторичный гипогонадизм

а. Заболевания гипоталамуса и гипофиза. Приобретенный вторичный гипогонадизм чаще всего обусловлен заболеваниями гипоталамуса. К ним относятся опухоли (краниофарингиома, дисгерминома), системные заболевания, приводящие к инфильтрации гипоталамуса (гемохроматоз, саркоидоз), черепно-мозговая травма. Гораздо реже приобретенный вторичный гипогонадизм бывает вызван изолированными заболеваниями аденогипофиза.

б. Противоопухолевая терапия

1) Эстрогены, применяемые для лечения рака предстательной железы и рака молочной железы (диэтилстильбэстрол, этинилэстрадиол), подавляют секрецию ЛГ и ФСГ. Самый частый побочный эффект эстрогенов — гинекомастия.

2) Аналоги гонадолиберина при длительном применении подавляют импульсную секрецию гонадотропных гормонов и тестостерона. В отличие от эстрогенов, аналоги гонадолиберина не вызывают гинекомастию.

в. Дефицит гонадотропных гормонов при нервной анорексии, физических нагрузках и стрессе

1) У больных нервной анорексией базальные уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке снижены до препубертатных значений; секреторная реакция гонадотропных клеток аденогипофиза на гонадолиберин нарушена. Введение гонадолиберина в импульсном режиме нормализует уровни ЛГ и ФСГ. У женщин нервная анорексия встречается гораздо чаще (95% случаев), чем у мужчин, и приводит к аменорее.

2) Физические нагрузки и стресс также влияют на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему. У бегунов трусцой уровни тестостерона снижены по сравнению с нормой; особенно заметно они падают у марафонцев после забегов. Уровни тестостерона снижаются и у курсантов военных училищ после занятий по спецподготовке.



Е. Лечение гипогонадизма

1. Тактика

а. Если установлено, что гипогонадизм приобретенный, и предполагается, что нарушения функции яичек или гипоталамо-гипофизарной системы обратимы, надо попытаться устранить причину гипогонадизма. Например, при первичном гипогонадизме, вызванном спиронолактоном или кетоконазолом, эти препараты отменяют. При вторичном гипогонадизме, вызванном пролактиномой, назначают бромокриптин.

б. Если этиологическое лечение невозможно или безуспешно, начинают заместительную терапию андрогенами, гонадотропными гормонами или гонадорелином. Выбор лекарственных средств и режима терапии определяется целями лечения.

в. Андрогены назначают, чтобы восстановить половое влечение и потенцию, нормализовать рост волос и увеличить мышечную массу у больных с приобретенным гипогонадизмом и вызвать вирилизацию у больных с врожденным гипогонадизмом. Андрогены применяют как при первичном, так и при вторичном гипогонадизме. Надо помнить, что заместительная терапия андрогенами не стимулирует сперматогенез.

г. Если требуется лечение бесплодия у больного с вторичным гипогонадизмом, назначают гонадотропные гормоны (ХГ и менотропин) или гонадорелин в импульсном режиме.

д. Бесплодие у больных с первичным гипогонадизмом в подавляющем большинстве случаев неизлечимо.



2. Особенности ведения больных с первичным гипогонадизмом

а. Приобретенный первичный гипогонадизм во многих случаях развивается постепенно и его симптомы нарастают медленно. Больные жалуются на снижение или утрату полового влечения и потенции, приливы, депрессию и утомляемость. Они замечают, что стали менее работоспособны, напористы, энергичны. Многие из этих проявлений характерны не только для гипогонадизма, поэтому для подтверждения диагноза необходимо измерить уровни тестостерона в сыворотке и ЛГ в сыворотке.

б. Диагностика и оценка эффективности терапии врожденного первичного гипогонадизма и первичного гипогонадизма, развившегося в препубертатном или пубертатном периоде, затруднены тем, что ощущения больных основаны только на их собственном опыте. Уровень тестостерона у таких больных всегда был сниженным и половая функция никогда не была нормальной. Поэтому такие больные при первом обследовании могут не предъявлять жалоб на ослабление полового влечения и потенции, а после лечения не умеют правильно оценить его результаты.

3. Особенности ведения пожилых больных. После 40 лет уровень свободного тестостерона в сыворотке начинает постепенно снижаться, что обусловлено уменьшением числа клеток Лейдига. Параллельно замедляется сперматогенез. У многих мужчин старше 70 лет значительное снижение уровня тестостерона сопровождается повышением уровней ЛГ и ФСГ, что указывает на тестикулярную недостаточность. Иногда уровни ЛГ и ФСГ не соответствуют сниженному уровню тестостерона, что свидетельствует о нарушении секреции гонадолиберина. Считается, что тестикулярная недостаточность и гипофункция гипоталамуса у пожилых мужчин — это нормальное явление, характерное для процесса старения.

Дефицит андрогенов приводит к старческому остеопорозу. Кроме того, из-за повышения уровней ЛГ и ФСГ усиливается превращение тестостерона в эстрадиол в периферических тканях. Отношение эстрадиол/тестостерон в сыворотке увеличивается, и в результате развивается гинекомастия. Остеопороз и гинекомастия, а также снижение полового влечения и потенции могут быть показаниями к заместительной терапии андрогенами у пожилых больных. Поскольку такое лечение повышает риск аденомы и рака предстательной железы и ухудшает состояние сердечно-сосудистой системы, мы рекомендуем назначать андрогены только тем больным, у которых исключены рак предстательной железы и обструктивные заболевания мочевых путей.

4. Заместительная терапия андрогенами

а. Общие сведения. Имеются препараты андрогенов как для приема внутрь, так и для парентерального введения. Сам тестостерон при приеме внутрь попадает в портальный кровоток и очень быстро разрушается в печени. Алкилированные по C17альфа производные тестостерона (метилтестостерон, флуоксиместерон и анаболический стероид оксиметолон) метаболизируются в печени медленно, эффективны при приеме внутрь, но чрезвычайно гепатотоксичны. Поэтому для лечения гипогонадизма применяют препараты для в/м введения — этерифицированные по 17бета-группе производные тестостерона (энантат или ципионат). Проводятся клинические испытания новых пролонгированных форм тестостерона в виде микрокапсул. После однократного в/м введения микрокапсул нужный уровень тестостерона в сыворотке сохраняется на протяжении нескольких месяцев. Испытывают также препараты тестостерона для приема под язык и накожного применения.

б. Схема лечения. Назначают тестостерона энантат или тестостерона ципионат в/м в дозе 150—200 мг 1 раз в 2—3 нед. Дозу корректируют таким образом, чтобы через 5—7 сут после инъекции концентрация тестостерона в сыворотке была в пределах возрастной нормы. В промежутках между инъекциями не должны возобновляться или усиливаться симптомы дефицита андрогенов. Желательно, чтобы больной научился делать инъекции самостоятельно. Интервал между инъекциями подбирают индивидуально (обычно он составляет 14—17 сут). При синдроме Клайнфельтера препараты вводят чаще, каждые 10—14 сут.

в. Побочные эффекты. Иногда развивается эритроцитоз, поэтому каждые 3—6 мес определяют гематокрит. Другие побочные эффекты (задержка жидкости, угри и снижение фракции ЛПВП холестерина) встречаются редко.

г. Критерии успешности лечения

1) Появляются или восстанавливаются вторичные половые признаки (увеличиваются наружные половые органы, начинается рост волос в андрогензависимых зонах, голос становится ниже).

2) Больной начинает чаще бриться.

3) Появляются или восстанавливаются половое влечение и потенция.

4) Увеличивается мышечная масса.

5) Исчезают утомляемость и депрессия, повышаются работоспособность и самооценка.

6) Нормализуется азотный баланс.

7) У больных с анемией нормализуются гемоглобин и гематокрит.

д. Не рекомендуется применять препараты андрогенов для приема внутрь (метилтестостерон, флуоксиместерон и оксиметолон), поскольку они обладают слабым вирилизирующим действием. Кроме того, метилтестостерон и флуоксиместерон весьма гепатотоксичны и вызывают холестатическую желтуху, печеночноклеточный рак и редкое заболевание пелиоз печени (peliosis hepatis; может осложняться кровотечением в брюшную полость).

5. Лечение вторичного гипогонадизма. В первую очередь исключают опухоль гипоталамо-гипофизарной области. Для лечения бесплодия назначают гонадотропные гормоны или гонадорелин. Если требуется только вызвать или восстановить вирилизацию, половое влечение и потенцию, назначают андрогены.

а. Заместительная терапия гонадотропными гормонами применяется при изолированном дефиците ЛГ и ФСГ любой этиологии (например, при синдроме Кальмана и при синдроме Паскуалини). Перед назначением гонадотропных гормонов проводят лечение андрогенами, чтобы стимулировать развитие наружных половых органов и вирилизацию. Затем андрогены отменяют и начинают лечение гонадотропными гормонами, чтобы стимулировать сперматогенез. Сначала назначают человеческий ХГ в дозе 1500 ед в/м 2—3 раза в неделю. Этот гормон действует так же, как ЛГ. Лечение человеческим ХГ продолжают 6 мес, после чего проводят анализ спермы. При азооспермии или олигозооспермии (число сперматозоидов < 7—10 млн/мл) к человеческому ХГ добавляют менотропин в дозе 75 ед в/м 3 раза в неделю. Менотропин действует как ФСГ. Комбинированное лечение продолжают 12—15 мес. Следует помнить, что после длительного лечения человеческим ХГ у больных могут появляться антитела к ХГ, которые обусловливают резистентность к этому гормону.

б. Лечение гонадолиберином в импульсном режиме применяют в тех случаях, когда дефицит гонадотропных гормонов имеет гипоталамическую природу. Секреция гонадотропных гормонов восстанавливается только при импульсном, а не при постоянном введении гонадолиберина. При этом частота инъекций гонадолиберина должна быть как можно ближе к нормальной частоте выбросов этого гормона из гипоталамуса.

Гонадорелина ацетат вводят каждые 90 мин п/к с помощью шприца или в/в с помощью программируемого носимого дозатора. Дозатор вводит 5 мкг гонадорелина каждые 90 мин на протяжении 7 сут. Интервал между курсами — 3 нед. С помощью длительного лечения гонадолиберином удается устранить задержку полового развития и стимулировать сперматогенез у больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов (например, при синдроме Кальмана). Показано также, что импульсная терапия гонадолиберином стимулирует овуляцию у женщин с аменореей, вызванной идиопатическим дефицитом гонадолиберина, нервной анорексией или чрезмерными физическими нагрузками. Тем не менее некоторые эндокринологи считают, что лечение гонадолиберином не имеет никаких преимуществ перед лечением гонадотропными гормонами, но гораздо дороже и технически сложнее.

6. Лечение резистентности к андрогенам, обусловленной дефектами рецепторов андрогенов, пока не разработано. Если резистентность вызвана лекарственными средствами (спиронолактоном, H2-блокаторами, антиандрогенами), их отменяют. При гинекомастии показано хирургическое лечение (иссечение ткани молочной железы), при гипоспадии — пластические операции.



IV. Мужское бесплодие

А. Общие сведения. ВОЗ определяет мужское бесплодие как неспособность мужчины зачать ребенка на протяжении 1 года регулярной половой жизни без контрацепции. Есть и другое определение: мужское бесплодие — это неспособность к оплодотворению независимо от возможности совершения полового акта. В США среди супружеских пар, желающих иметь детей, примерно 15% бесплодны. В 30—40% случаев причина бесплодия — нарушение половой функции у мужчины. Это означает, что бесплодием страдает примерно 6% женатых мужчин. Чаще всего причиной мужского бесплодия оказываются нарушения сперматогенеза (изолированные или обусловленные гипогонадизмом). Другие распространенные причины мужского бесплодия: импотенция, нарушения эякуляции, обструктивная азооспермия, варикоцеле.

Б. Обследование (см. рис. 23.4) начинают с детального расспроса обоих партнеров и сбора анамнеза. Если импотенция и женское бесплодие исключены, переходят к лабораторным исследованиям.

1. Анализ спермы. Стандартная методика анализа спермы утверждена ВОЗ в 1992 г. Сперму получают путем мастурбации после трех и более дней полового воздержания. Сперму собирают в чистую сухую емкость и во время транспортировки в лабораторию хранят при температуре тела. Желательно провести анализ в течение часа с момента эякуляции. Поскольку у одного и того же мужчины состав спермы изменчив, рекомендуется исследовать 3—6 образцов с 10-дневными интервалами. Оценивают следующие показатели:

а. Коагуляция и разжижение. В норме сразу после эякуляции сперма коагулирует, а через 3—5 мин разжижается.

б. Вязкость. На вязкость спермы влияют ферменты предстательной железы и семенных пузырьков. В норме сперма должна свободно вытекать из емкости.

в. Объем эякулята зависит от длительности полового воздержания и обычно составляет 2—5 мл.

г. pH спермы должен быть в пределах 7—8. Снижение pH указывает на обструкцию семявыносящих протоков или примесь мочи в образце. Сдвиг pH в щелочную сторону наблюдается при заболеваниях предстательной и бульбоуретральных желез.

д. Число сперматозоидов. Каплю спермы (после ее разжижения) помещают в камеру для счета клеток крови. С помощью фазово-контрастного микроскопа подсчитывают число сперматозоидов. Нормальное содержание сперматозоидов — не менее 20 млн/мл. Снижение числа сперматозоидов называют олигозооспермией. При умеренной олигозооспермии (10—20 млн/мл) зачатие возможно, если не нарушена подвижность и морфология сперматозоидов. Полное отсутствие сперматозоидов называют азооспермией.

е. Подвижность сперматозоидов. Каплю спермы исследуют под микроскопом через 2 ч после эякуляции и оценивают подвижность сперматозоидов. Пользуются шкалой от 0 до 4, где 0 означает отсутствие подвижных сперматозоидов, 1 — минимальную подвижность, 2 — от слабой до умеренной, 3 — хорошую и 4 — высокую подвижность (поступательное движение). Оценка по такой шкале субъективна и не слишком надежна, поэтому в специализированных лабораториях применяют компьютерные системы анализа спермы. По данным большинства лабораторий, у здоровых мужчин подвижны не менее 50% сперматозоидов. У мужчин с олигозооспермией бесплодие чаще наблюдается при сниженной подвижности сперматозоидов.

ж. Морфология сперматозоидов. До последнего времени считалось, что в сперме здорового мужчины должно содержаться не менее 60% нормальных сперматозоидов с овальной головкой и не более 6% веретенообразных, 8% аморфных и 0,5% незрелых сперматозоидов. Сегодня используются более жесткие критерии ВОЗ, позволяющие более точно рассчитать риск бесплодия по морфологии сперматозоидов. Иногда незрелые сперматозоиды и их предшественники невозможно отличить от лейкоцитов без специального окрашивания. Доля веретенообразных сперматозоидов и сперматид увеличивается при варикоцеле.



2. Пробы на выживаемость сперматозоидов

а. Посткоитальная проба: через 2—18 ч после полового акта берут шеечную слизь и оценивают число и подвижность сперматозоидов.

б. Проба на выживаемость сперматозоидов in vitro: сперму смешивают с шеечной слизью. Разработаны диагностические наборы, в которых используется шеечная слизь коров.

в. Перекрестная проба на выживаемость сперматозоидов: сперму обследуемого смешивают с шеечной слизью фертильной женщины либо шеечную слизь обследуемой смешивают со спермой фертильного донора.

3. Проба на пенетрацию яйцеклетки. Сперматозоиды обследуемого смешивают in vitro с яйцеклетками хомяка, лишенными прозрачной оболочки, и под микроскопом подсчитывают число сперматозоидов, проникших в яйцеклетки. Вскоре после внедрения этой пробы в практику было доказано, что с ее помощью можно отличить сперматозоиды, не способные к оплодотворению, от нормальных. В последнее время проба на пенетрацию яйцеклетки стала обязательным этапом подготовки к искусственному оплодотворению. Сопоставление результатов пробы с результатами искусственного оплодотворения выявило несколько важных закономерностей:

а. При оценке фертильности мужчины проба на пенетрацию яйцеклетки гораздо более информативна, чем оценка количества, подвижности и морфологии сперматозоидов.

б. Способность сперматозоидов к оплодотворению лучше всего коррелирует с их подвижностью (а не с количеством или морфологией).

в. Чем лучше результаты пробы, тем благоприятнее прогноз при экстракорпоральном оплодотворении с переносом эмбриона в полость матки и при переносе гамет в маточные трубы.

4. Антиспермальные антитела. У мужчин при аутоиммунной реакции против сперматогенного эпителия образуются антиспермальные аутоантитела. Аутоиммунная реакция бывает спонтанной, но чаще ее вызывают травма яичка, бактериальные и вирусные инфекции (например, вирусный орхит). Антиспермальные аутоантитела появляются у всех мужчин после вазэктомии. Антиспермальные антитела могут появляться и у женщин при нарушении иммунологической толерантности к антигенам сперматозоидов. У мужчин обнаружено несколько разновидностей антиспермальных аутоантител. Диагностическое значение имеют:

а. Агглютинирующие антитела. Попадая из крови в сперму, они вызывают агглютинацию сперматозоидов. В результате нарушается подвижность сперматозоидов и их способность к оплодотворению.

б. Неагглютинирующие антитела. Наличие этих антител в сыворотке служит индикатором аутоиммунного поражения сперматогенного эпителия.

У женщин также выявлено несколько видов антиспермальных антител, в частности — цитотоксические и агглютинирующие. Такие антитела обнаруживаются не только в сыворотке, но и в шеечной слизи. Они могут повреждать или агглютинировать сперматозоиды.

Разработан целый ряд методик обнаружения антиспермальных антител в сыворотке, сперме и шеечной слизи. Ранее для выявления антиспермальных антител в сыворотке применяли метод непрямой иммунофлюоресценции с использованием фиксированных сперматозоидов и пробы Кибрика и Франклина—Дьюка, основанные на агглютинации сперматозоидов в присутствии сыворотки, содержащей антиспермальные антитела. В последнее время с этой целью чаще используют ИФА. Антитела в сперме и шеечной слизи выявляют методами микроагглютинации с использованием латексных или полиакриламидных микрочастиц, покрытых антителами к иммуноглобулинам человека. Сперматозоиды инкубируют с микрочастицами, отмывают и подсчитывают число сперматозоидов, покрытых микрочастицами.

5. Биохимические исследования. У больных с изменениями в анализе спермы определяют уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке и тестостерона в сыворотке. При необходимости определяют концентрацию фруктозы в сперме и антиспермальные антитела в сыворотке или сперме. Другие исследования проводят по показаниям: например, при вторичном гипогонадизме определяют уровень пролактина в сыворотке, чтобы исключить гиперпролактинемию.



В. Лечение

1. Гипогонадизм или резистентность к андрогенам. Обследование и лечение — см. гл. 23, п. III.

2. Азооспермия, уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона нормальные (см. рис. 23.5). Как правило, азооспермия обусловлена ретроградной эякуляцией либо анатомическими аномалиями или обструкцией семявыбрасывающих протоков, семявыносящих протоков или протоков придатка яичка.

а. Ретроградная эякуляция характерна для больных с вегетативной нейропатией и очень часто наблюдается при сахарном диабете (у молодых больных — при инсулинозависимом сахарном диабете). Лабораторный диагноз: в моче после эякуляции обнаруживают многочисленные сперматозоиды.

б. Обструктивная азооспермия. Чтобы выбрать метод хирургического лечения, нужно правильно определить уровень обструкции. Для этого измеряют концентрацию фруктозы в жидкой части спермы. В норме фруктоза образуется в семенных пузырьках и через их выделительные протоки поступает в конечные отделы семявыносящих протоков, а затем в семявыбрасывающие протоки. При врожденном отсутствии семявыносящих протоков или семенных пузырьков фруктоза в сперме не обнаруживается. Отсутствие семявыносящих протоков почти всегда удается подтвердить при пальпации мошонки. Если препятствие расположено в семявыносящем протоке проксимальнее места его слияния с выделительным протоком семенного пузырька, то концентрация фруктозы в сперме нормальная. В мошонке пальпируется яичко нормального размера и увеличенная (не всегда) головка придатка яичка.

Обструкция на уровне придатка яичка выявляется во время операции (при вскрытии мошонки). В таких случаях проводят микрохирургическую коррекцию протоков придатка и семявыносящего протока. Если это невозможно, аспирируют содержимое протоков придатка яичка. Полученные сперматозоиды замораживают и используют для искусственного оплодотворения. Если обструкция не выявлена, проводят интраоперационную биопсию яичка.



3. Азооспермия, уровни ЛГ и тестостерона нормальные, уровень ФСГ повышен. Такие лабораторные показатели наблюдаются при синдроме дель Кастильо. Этот синдром называют также изолированной аплазией сперматогенного эпителия и Сертоли-клеточным синдромом. При биопсии яичка в стенках извитых семенных канальцев нет никаких половых клеток, а присутствуют только клетки Сертоли. Предполагают, что врожденные формы синдрома обусловлены аномалиями Y-хромосомы. Описано несколько больных с делецией Yq11. Обратимая и необратимая аплазия сперматогенного эпителия может быть вызвана также алкоголизмом, облучением и противоопухолевыми препаратами. Методы лечения синдрома дель Кастильо не разработаны.



Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   26   27   28   29   30   31   32   33   ...   96


©kzref.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет