Эндокринология


Регуляция обмена кальция и фосфора



жүктеу 15.47 Mb.
бет32/96
Дата13.09.2017
өлшемі15.47 Mb.
1   ...   28   29   30   31   32   33   34   35   ...   96

Регуляция обмена кальция и фосфора

Главные регуляторы обмена кальция и фосфора — ПТГ, витамин D и кальцитонин. Мишени этих гормонов — костная ткань, почки и тонкая кишка. В регуляции метаболизма кальция и фосфора участвуют и другие факторы: ПТГ-подобные пептиды, цитокины (интерлейкины-1, -2, -6; трансформирующие факторы роста альфа и бета; факторы некроза опухолей альфа и бета), тромбоцитарный фактор роста, ИФР-I, ИФР-II, а также ИФР-связывающие белки.



I. ПТГ

А. Синтез и структура. ПТГ синтезируется в паращитовидных железах в виде предшественника — препроПТГ, содержащего 115 аминокислот. В ходе процессинга препроПТГ превращается в проПТГ (90 аминокислот) и затем в зрелый секретируемый ПТГ. Зрелый ПТГ содержит 84 аминокислоты (ПТГ1—84). В печени, почках, костях и самих паращитовидных железах ПТГ1—84 метаболизируется с образованием C-концевого, N-концевого и срединного фрагментов. Гормональной активностью обладают ПТГ1—84 и N-концевой фрагмент (содержащий, по крайней мере, первые 26 аминокислот). Именно эта часть молекулы ПТГ отвечает за связывание с рецепторами на клетках-мишенях. Роль C-концевого фрагмента точно не установлена. При определении содержания ПТГ в сыворотке нужно учитывать следующее:

1. ПТГ1—84 метаболизируется в клетках-мишенях и потому исчезает из сыворотки быстрее, чем C-концевой фрагмент.

2. N-концевой фрагмент ПТГ в свободном виде в сыворотке не обнаруживается.

3. C-концевой фрагмент фильтруется в почечных клубочках и разрушается в эпителии проксимальных канальцев, поэтому его уровень в сыворотке повышается при почечной недостаточности.

4. ПТГ1—84 не фильтруется в почечных клубочках, поэтому его определение особенно информативно при почечной недостаточности.

Ранее для определения содержания ПТГ в сыворотке методом РИА использовали антитела к C-концевому фрагменту ПТГ. При этом нередко получали ложноположительные результаты: высокий уровень C-концевого фрагмента маскировал дефицит ПТГ1—84. В последнее время используют двойной иммунорадиометрический метод, который позволяет точно измерить концентрацию ПТГ1—84 (см. гл. 1, п. II.В.1.б).



Б. Регуляция секреции. Скорость секреции ПТГ зависит прежде всего от концентрации Ca2+ (свободного или ионизированного кальция) в сыворотке. На клетках паращитовидных желез имеются рецепторы Ca2+, сопряженные с G-белками. Даже незначительное снижение концентрации кальция быстро стимулирует секрецию ПТГ. На секрецию влияют также изменения концентрации магния в крови и изменения запасов магния в тканях: повышение концентрации Mg2+ подавляет секрецию ПТГ. Транскрипция гена ПТГ и синтез препроПТГ контролируются 1,25(OH)2D3.

В. Физиологическая роль. Главная функция ПТГ — поддержание постоянства концентрации кальция в крови. ПТГ стимулирует резорбцию костной ткани и тем самым усиливает поступление кальция в кровь. ПТГ снижает экскрецию кальция в почках и усиливает всасывание кальция в тонкой кишке.

1. Действие ПТГ на костную ткань. ПТГ — один из главных регуляторов перестройки кости. Рецепторы ПТГ присутствуют на остеобластах и остеоцитах, но отсутствуют на остеокластах. Тем не менее при повышении уровня ПТГ происходит активация остеокластов и усиливается резорбция костной ткани. Этот эффект ПТГ опосредуется остеобластами: под влиянием ПТГ они начинают усиленно секретировать ИФР-I и цитокины (например, интерлейкин-1 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). Эти вещества, в свою очередь, активируют остеокласты. Возрастание концентрации кальция в сыворотке наблюдается уже через 30—60 мин после усиления секреции ПТГ. При постоянно повышенном уровне ПТГ (при гиперпаратиреозе) резорбция костной ткани преобладает над ее образованием, что приводит к остеопении. Предполагают, что усиленная резорбция костной ткани при гиперпаратиреозе обусловлена не только секрецией факторов роста и цитокинов, но и ускоренной пролиферацией клеток — предшественников остеокластов (эти клетки несут рецепторы ПТГ). ПТГ стимулирует продукцию компонентов органического матрикса остеобластами. Поэтому при кратковременном периодическом введении ПТГ (в течение нескольких дней) проявляется его анаболический эффект: образование костной ткани преобладает над резорбцией.

2. Действие ПТГ на почки. ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах и тем самым снижает экскрецию кальция с мочой. ПТГ подавляет канальцевую реабсорбцию фосфата и регулирует канальцевый транспорт бикарбоната и магния. Кроме того, ПТГ стимулирует синтез 1,25(OH)2D3 из 25(OH)D3 в проксимальных извитых канальцах. 1,25(OH)2D3 усиливает всасывание кальция в тонкой кишке.

3. Действие ПТГ на другие органы. Рецепторы ПТГ обнаружены не только в костной ткани и почках, но и во многих других тканях и органах. Это надо учитывать при оценке эффектов ПТГ.

II. Витамин D

Под этим названием объединяют несколько жирорастворимых веществ, в том числе — 1,25(OH)2D3, холекальциферол и эргокальциферол. 1,25(OH)2D3 (1,25-дигидроксивитамин D3, кальцитриол) образуется из холекальциферола (витамина D3) или эргокальциферола (витамина D2). Холекальциферол синтезируется в организме человека и поступает в него с пищей, а эргокальциферол поступает только с пищей.



А. Холекальциферол и эргокальциферол

1. Предшественник холекальциферола — превитамин D3 — синтезируется в эпидермисе из провитамина D3 (7-дегидрохолестерина) под действием ультрафиолетового облучения. Превитамин D3 превращается в холекальциферол путем термической изомеризации (при температуре тела). В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин-D-связывающим белком и в таком виде поступает в кровь и переносится в печень. Витамин-D-связывающий белок транспортирует и другие производные холекальциферола и эргокальциферола, в том числе 1,25(OH)2D3. Холекальциферол содержится во многих продуктах. Его особенно много в рыбьем жире, печени млекопитающих, птиц и рыб, а также в яичном желтке.

2. Эргокальциферол образуется в клетках растений из эргостерола. Основные источники эргокальциферола — хлеб и молоко. Эргокальциферол, всосавшийся в кишечнике, переносится в печень витамин-D-связывающим белком.

3. Холекальциферол и эргокальциферол входят в состав многих витаминных препаратов. Их также добавляют к пищевым продуктам, в частности — к молоку и крупам.

4. С диагностическими целями обычно определяют суммарное содержание холекальциферола и эргокальциферола и их производных в сыворотке, но можно измерять концентрации каждого вещества по отдельности. Суммарная концентрация холекальциферола и эргокальциферола в сыворотке обычно составляет 1—2 нг/мл.

5. Холекальциферол и эргокальциферол гормонально-неактивны.

Б. 25(OH)D3. В печени холекальциферол и эргокальциферол превращаются в 25(OH)D3 (25-гидроксивитамин D3, кальцидиол) путем 25-гидроксилирования. 25(OH)D3 — это основной циркулирующий метаболит холекальциферола и эргокальциферола. Поэтому по концентрации 25(OH)D3 можно судить о содержании в организме всех форм витамина D. В норме концентрация 25(OH)D3 в сыворотке составляет 15—60 нг/мл. Надо учитывать, что уровень 25(OH)D3 максимален летом и минимален зимой и ранней весной. Гормональная активность 25(OH)D3 в 10—100 раз ниже активности 1,25(OH)2D3.

В. 1,25(OH)2D3. Образовавшийся в печени 25(OH)D3 в комплексе с витамин-D-связывающим белком поступает в кровь и переносится к почкам. В клетках проксимальных извитых канальцев 25(OH)D3 подвергается 1- или 24-гидроксилированию. В результате образуются гормонально-активная форма витамина D — 1,25(OH)2D3 (кальцитриол) либо гормонально-неактивная форма — 24,25(OH)2D3 (24,25-дигидроксивитамин D3). Обе реакции катализируются митохондриальным ферментом 1альфа-гидроксилазой.

1. Регуляция синтеза. Скорость образования 1,25(OH)2D3 зависит от количества и состава пищи и от сывороточной концентрации кальция, фосфата, ПТГ и, возможно, других гормонов — кальцитонина, эстрогенов, СТГ, инсулина. ПТГ непосредственно стимулирует синтез 1,25(OH)2D3, активируя 1альфа-гидроксилазу. Синтез 1,25(OH)2D3 усиливается при снижении внутри- и внеклеточной концентрации кальция и фосфора. Изменения концентрации кальция и фосфора влияют на синтез 1,25(OH)2D3 опосредованно, через ПТГ: при гипокальциемии и гипофосфатемии секреция ПТГ усиливается, при гиперкальциемии и гиперфосфатемии — подавляется.

2. Физиологическая роль. Как и ПТГ, 1,25(OH)2D3 регулирует перестройку костной ткани. 1,25(OH)2D3 — это главный стимулятор всасывания кальция в кишечнике. Благодаря действию 1,25(OH)2D3 концентрация Ca2+ во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани. При дефиците 1,25(OH)2D3 нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатита в органическом матриксе, что приводит к рахиту или остеомаляции. Недавно было установлено, что 1,25(OH)2D3 усиливает резорбцию костной ткани. В опытах на культурах клеток паращитовидных желез показали, что 1,25(OH)2D3 подавляет секрецию ПТГ.

3. Роль 24,25(OH)2D3 окончательно не выяснена. Считается, что образование 24,25(OH)2D3 — это главный способ катаболизма и экскреции производных витамина D, поскольку 24,25(OH)2D3 превращается в водорастворимую кальцитроевую кислоту. Вероятно также, что при нарушении синтеза 1,25(OH)2D3 (т. е. при нарушении 1-гидроксилирования) происходит «переключение» метаболизма 25(OH)D3: он превращается преимущественно в 24,25(OH)2D3, а не в 1,25(OH)2D3. Кроме того, показано, что 24,25(OH)2D3 участвует в перестройке кости.

Г. Рецепторы 1,25(OH)2D3, 25(OH)D3 и 24,25(OH)2D3 обнаружены не только в тонкой кишке и костях, но и в почках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, гладких мышцах сосудов, клетках костного мозга, лимфоцитах. По-видимому, роль метаболитов витамина D не ограничивается регуляцией уровня кальция во внеклеточной жидкости.

III. Кальцитонин

А. Синтез и секреция. Этот пептид, состоящий из 32 аминокислот, синтезируется в парафолликулярных C-клетках щитовидной железы. Секреция кальцитонина усиливается при повышении концентрации кальция в крови и регулируется гастроэнтеропанкреатическими гормонами, в частности гастрином.

Б. Физиологическая роль

1. Кальцитонин — антагонист ПТГ. Кальцитонин тормозит резорбцию костной ткани, снижая активность остеокластов. Кроме того, кальцитонин стимулирует остеобласты, способствуя образованию костной ткани.

2. Кальцитонин подавляет канальцевую реабсорбцию кальция в почках и тем самым усиливает его экскрецию.

3. Кальцитонин тормозит всасывание кальция в тонкой кишке. Это свойство кальцитонина используется для лечения тяжелой гиперкальциемии и гиперкальциемических кризов.

4. Скорость секреции кальцитонина у женщин сильно зависит от уровня эстрогенов. При дефиците эстрогенов, обусловленном менопаузой или заболеванием яичников, секреция кальцитонина снижается, что способствует ускоренной резорбции костной ткани и приводит к остеопорозу.

В. Диагностическое значение. Уровень кальцитонина резко повышается при медуллярном раке щитовидной железы. Для оценки скорости роста опухоли и метастазов определяют базальный и стимулированный пентагастрином и кальцием уровень кальцитонина. Уровень кальцитонина возрастает и при раке легкого, толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и желудка. Почечная недостаточность или желудочно-кишечное кровотечение также могут сопровождаться повышением уровня кальцитонина.

IV. ПТГ-подобные пептиды

А. Структура. Эти пептиды, в отличие от ПТГ, содержат не менее 130 аминокислот. Разные ПТГ-подобные пептиды образуются путем альтернативного сплайсинга. Их N-концевые фрагменты (первые 30 аминокислот) идентичны N-концевому фрагменту ПТГ. Ген, кодирующий ПТГ-подобные пептиды, находится на 12-й хромосоме, тогда как ген ПТГ — на 11-й хромосоме. Полагают, что эти гены имеют общее происхождение. Сходство гормональной активности ПТГ и ПТГ-подобных пептидов объясняют идентичностью их N-концевых фрагментов. Различия ПТГ и ПТГ-подобных пептидов обусловлены, по-видимому, размерами C-концевых фрагментов: у ПТГ-подобных пептидов они значительно больше, чем у ПТГ. Специфические рецепторы ПТГ-подобных пептидов не обнаружены; они связываются с рецепторами ПТГ.

Б. Физиологическая роль

1. Роль ПТГ-подобных пептидов в минеральном обмене до конца не выяснена. Поскольку ПТГ-подобные пептиды в большом количестве содержатся в грудном молоке, считают, что они участвуют в метаболизме кальция и фосфора в молочных железах.

2. ПТГ-подобные пептиды регулируют минеральный обмен в плаценте и у плода. Недавно показали, что уровень ПТГ-подобных пептидов в сыворотке значительно повышен при синдроме Вильямса (идиопатической гиперкальциемии новорожденных). Предполагают, что ПТГ-подобные пептиды участвуют в патогенезе этого синдрома.

3. ПТГ-подобные пептиды обнаружены во многих тканях. Высокая концентрация ПТГ-подобных пептидов в различных гладкомышечных клетках свидетельствует об их участии в регуляции мышечного сокращения.

4. ПТГ-подобные пептиды выявляются в сыворотке у 60—80% больных с паранеопластической гиперкальциемией (см. гл. 24, п. IX.Г).

Гиперкальциемия

V. Общие сведения

А. Причины гиперкальциемии многообразны (см. табл. 24.1), но тщательно собранный анамнез и несколько простых лабораторных проб позволяют значительно сократить список возможных причин. Чаще всего гиперкальциемия обусловлена гиперпаратиреозом, злокачественными новообразованиями, гранулематозами, лекарственными средствами. Разумно классифицировать причины гиперкальциемии в соответствии с механизмами ее патогенеза:

1. Усиленное вымывание кальция из костной ткани.

2. Усиленное всасывание кальция в кишечнике.

3. Пониженная экскреция кальция в почках.

4. Пониженное поглощение кальция костной тканью.

5. Сочетание перечисленных причин.

В некоторых случаях причину гиперкальциемии установить не удается.

Б. Клинические проявления гиперкальциемии зависят от ее причины, тяжести, длительности и скорости развития, а также от возраста больного и сопутствующих заболеваний. Молодые легко переносят значительную гиперкальциемию, если она развивается постепенно, и очень тяжело переносят легкую или умеренную гиперкальциемию, если она возникает остро. Пожилые чувствительны даже к легкой гиперкальциемии. Клиническая картина при гиперкальциемии определяется поражениями ЦНС, сердечно-сосудистой системы, почек и ЖКТ.

1. ЦНС: слабость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота; нарушения общего состояния от вялости, депрессии и оглушенности до сопора и комы. Могут нарушаться когнитивные функции, особенно у пожилых больных. При уровне общего кальция в сыворотке > 3,5—3,75 ммоль/л нередко отмечается возбуждение, вплоть до психоза.

2. Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертония, аритмии, укорочение интервала QT, повышенная чувствительность к сердечным гликозидам. При снижении ОЦК может развиться артериальная гипотония.

3. Почки: снижение СКФ и концентрационной способности, полиурия, жажда, нефрокальциноз и мочекаменная болезнь. В зависимости от причины гиперкальциемии экскреция кальция может колебаться от низкой до значительно повышенной.

4. ЖКТ: язвенная болезнь, желудочно-пищеводный рефлюкс, острый панкреатит, запоры.

VI. Первичный гиперпаратиреоз. Это самая частая причина гиперкальциемии. Распространенность первичного гиперпаратиреоза составляет 0,05—0,1%; у женщин он встречается в 4 раза чаще, чем у мужчин. Пик заболеваемости приходится на 60—70 лет.

А. Этиология

1. Аденомы паращитовидных желез, одиночные или множественные, обнаруживаются у 80—85% больных.

2. Гиперплазия паращитовидных желез обнаруживается у 15—20% больных.

3. Рак паращитовидных желез встречается менее чем в 1% случаев.

Гиперпаратиреоз, обусловленный гиперплазией или новообразованиями паращитовидных желез, может быть как спорадическим, так и семейным (с аутосомно-доминантным наследованием). Наследственный первичный гиперпаратиреоз — один из компонентов синдромов МЭН. Он имеется у 90% больных МЭН типа I и у 50% больных МЭН типа IIa (см. гл. 45, п. II). В обоих случаях гиперпаратиреоз обычно обусловлен гиперплазией всех паращитовидных желез, реже — аденомами. Обычно гиперпаратиреоз бывает первым проявлением МЭН типа I.



Б. Патогенез. При первичном гиперпаратиреозе нарушен механизм подавления секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию. Порог чувствительности гиперпластических или опухолевых клеток к кальцию значительно повышен по сравнению с нормой либо вообще отсутствует. В результате эти клетки секретируют избыточные количества ПТГ. Избыток ПТГ ускоряет резорбцию костной ткани и усиливает вымывание кальция из костей, что приводит к гиперкальциемии. Под влиянием избытка ПТГ снижается порог реабсорбции фосфата в почках; в результате возникают фосфатурия и гипофосфатемия. Канальцевая реабсорбция кальция усиливается, но этот эффект ПТГ нивелируется повышенной клубочковой фильтрацией кальция вследствие гиперкальциемии, поэтому экскреция кальция с мочой увеличивается. Избыток ПТГ и гипофосфатемия стимулируют синтез 1,25(OH)2D3 в почечных канальцах. Под влиянием 1,25(OH)2D3 усиливается всасывание кальция в кишечнике, что еще больше усиливает гиперкальциемию. Гиперкальциурия и усиленное всасывание кальция в кишечнике отмечаются соответственно у 40 и 60% больных первичным гиперпаратиреозом.

В. Клиническая картина

1. Симптомы перечислены в табл. 24.2.

2. Примерно в 50% случаев болезнь протекает бессимптомно, и только случайно обнаруженная гиперкальциемия позволяет заподозрить гиперпаратиреоз. При обследовании у большинства больных с гиперкальциемией выявляют клинические признаки первичного гиперпаратиреоза. У молодых больных клиническая картина обычно не соответствует тяжести гиперкальциемии.

3. Тяжелые поражения костей (фиброзно-кистозный остит, замещение кроветворной ткани костного мозга соединительной тканью) 20—40 лет назад обнаруживались у 10—25% больных первичным гиперпаратиреозом и считались патогномоничным признаком этого заболевания. В последнее время эти поражения встречаются гораздо реже, обычно у больных с почечной недостаточностью.

4. Для подтверждения диагноза показана биопсия костной ткани. У большинства больных независимо от тяжести заболевания имеются характерные гистологические признаки первичного гиперпаратиреоза: истончение компактного вещества трубчатых костей, кисты и так называемые бурые опухоли (очаги замещения костной ткани фиброзной тканью с большим количеством остеокластов и макрофагов, нагруженных гемосидерином). Примерно у трети больных выявляется остеопения.

5. При денситометрии костей выявляется значительное снижение плотности костной ткани.

6. При первичном гиперпаратиреозе увеличен риск переломов костей предплечья, бедренных костей и позвоночника.

7. Повышение активности щелочной фосфатазы и уровня остеокальцина в сыворотке свидетельствует об ускоренной перестройке и нарушениях метаболизма костной ткани.

8. Мочекаменная болезнь с образованием кальциевых камней либо нефрокальциноз отмечаются у 40—50% больных с клиническими признаками первичного гиперпаратиреоза. В то же время менее 5% больных с кальциевыми камнями почек страдают первичным гиперпаратиреозом. Мочекаменная болезнь чаще поражает молодых больных первичным гиперпаратиреозом; пик заболеваемости приходится на 20—40 лет. Предполагают, что это связано с более высоким уровнем 1,25(OH)2D3 в молодом возрасте. Действительно, у молодых больных существует четкое соответствие между степенью гиперкальциурии, уровнем 1,25(OH)2D3 и образованием камней в почках.

9. Артериальная гипертония наблюдается у 30—50% больных первичным гиперпаратиреозом. Известно, что острая гиперкальциемия сопровождается подъемом АД и у здоровых людей. Механизмы развития артериальной гипертонии при первичном гиперпаратиреозе не выяснены.



Г. Лабораторная диагностика

1. Гиперкальциемия имеется у большинства больных. Если при подозрении на гиперпаратиреоз уровень общего кальция лишь незначительно превышает норму либо повышается эпизодически, следует определить концентрацию свободного кальция. У некоторых больных с повышенным уровнем ПТГ концентрация свободного кальция в сыворотке оказывается нормальной. Это состояние принято называть нормокальциемическим гиперпаратиреозом. Причины нормокальциемического гиперпаратиреоза:

а. Почечная недостаточность (нарушение канальцевой реабсорбции кальция).

б. Нарушение всасывания кальция в кишечнике.

в. Авитаминоз D. Признак авитаминоза D — остеомаляция. Чтобы отличить гиперпаратиреоз с авитаминозом D от изолированного авитаминоза D, проводят пробное лечение витамином D. На фоне заместительной терапии витамином D у больных с гиперпаратиреозом возникает гиперкальциемия, а у больных с изолированным авитаминозом D восстанавливается нормокальциемия.

г. Преходящая нормокальциемия может встречаться на ранних стадиях развития первичного гиперпаратиреоза.

д. Чтобы подтвердить диагноз гиперпаратиреоза у больных с рецидивирующей мочекаменной болезнью и нормокальциемией натощак, можно попытаться выявить гиперкальциемию после приема пищи на фоне повышенного уровня ПТГ. Можно также провести провокационную пробу с тиазидными диуретиками. Их назначают на 1—2 нед. У больных без гиперпаратиреоза уровень кальция повышается умеренно (до верхней границы нормы). Поскольку регуляция обмена кальция у таких больных не нарушена, уровень кальция возвращается к исходному уже во время приема препаратов (обычно к концу 1-й недели). У больных первичным гиперпаратиреозом уровень кальция повышается значительно и нормализуется только через несколько суток после отмены препаратов.



2. Уровень ПТГ в сыворотке определяют методом РИА с антителами к срединному фрагменту гормона (аминокислоты 43—68). Более точен иммунорадиометрический метод с использованием двух антител (к N- и C-концевым фрагментам ПТГ). Этот метод позволяет измерить концентрацию ПТГ1—84. В последнее время для определения концентрации ПТГ1—84 используют также ИФА и иммунохемилюминесцентный метод. Одновременно с уровнем ПТГ1—84 измеряют уровень общего или свободного кальция. В большинстве случаев этих исследований достаточно для установления диагноза.



Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   28   29   30   31   32   33   34   35   ...   96


©kzref.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет