Эндокринология


Тиреоблокирующие антитела у матери



бет48/96
Дата13.09.2017
өлшемі15.47 Mb.
#847
1   ...   44   45   46   47   48   49   50   51   ...   96

4. Тиреоблокирующие антитела у матери. Описано несколько случаев семейного преходящего гипотиреоза новорожденных, обусловленных трансплацентарным переносом материнских тиреоблокирующих антител. Во всех этих случаях у беременных имелся хронический лимфоцитарный тиреоидит или иной аутоиммунный тиреоидит неясной этиологии. У новорожденных уровень общего T4 был снижен, а уровень ТТГ повышен; при сцинтиграфии щитовидной железы в некоторых случаях находили аплазию. После исчезновения тиреоблокирующих антител из сыворотки ребенка щитовидная железа начинала расти и функционировать. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы в анамнезе матери или случаи врожденного гипотиреоза у нескольких детей в одной семье служат показанием для определения тиреоблокирующих антител у матери и новорожденного. Если тиреоблокирующие антитела обнаружены у новорожденного, проводят заместительную терапию левотироксином. Терапию прекращают после исчезновения тиреоблокирующих антител и восстановления функции щитовидной железы.

В. Вторичный гипотиреоз. На долю вторичного гипотиреоза приходится примерно 5% случаев гипотиреоза у новорожденных. Вторичный гипотиреоз, обусловленный гипоталамическими нарушениями (дефицитом тиролиберина), как правило, сопровождается дефицитом не только ТТГ, но и других гормонов аденогипофиза.

1. Пороки развития головного мозга и черепа, сопровождающиеся гипопитуитаризмом, — самая частая причина врожденного дефицита ТТГ. К таким порокам относятся септооптическая дисплазия, гипоплазия зрительного нерва, расщелина неба, расщелина губы.

2. Разрыв ножки гипофиза при родовой травме или асфиксии. Довольно давно была замечена связь между врожденным гипопитуитаризмом и родовой травмой или асфиксией. Современные методы визуализации (КТ, МРТ) показывают, что при родовой травме или асфиксии иногда происходит разрыв или отрыв ножки гипофиза.

3. Врожденная аплазия гипофиза — редкая причина гипопитуитаризма. Иногда встречаются семейные формы этой аномалии.

Г. Преходящий вторичный гипотиреоз. Эта форма гипотиреоза может выявляться у новорожденных с низким общим и свободным T4 и нормальным ТТГ. Преходящий вторичный гипотиреоз чаще обнаруживают у недоношенных и маловесных новорожденных. Предполагают, что в таких случаях гипотиреоз обусловлен гипопитуитаризмом или незрелостью гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. Отличить преходящий вторичный гипотиреоз у недоношенных новорожденных или новорожденных с нетиреоидными заболеваниями от псевдодисфункции щитовидной железы очень трудно. У недоношенных детей уровни общего T4 и общего T3 в сыворотке постепенно увеличиваются и к 1—2-му месяцу жизни обычно достигают нормальных значений, характерных для доношенных детей того же возраста. Точно так же показатели функции щитовидной железы нормализуются и по мере выздоровления от нетиреоидного заболевания. Мы считаем, что снижение уровней T4 и T3 у недоношенных новорожденных и новорожденных с нетиреоидными заболеваниями отражает их адаптацию к стрессу и не является показанием для заместительной терапии тиреоидными гормонами. Истинные нарушения функции щитовидной железы у таких новорожденных можно выявить, добившись нормализации их веса и развития или устранив нетиреоидное заболевание. Только после этого можно назначать заместительную гормональную терапию.

VI. Клинический диагноз. Заподозрить гипотиреоз у новорожденного только на основании клинических признаков (до определения T4 и ТТГ) удается не более чем в 5% случаев. Клинические симптомы болезни незначительны, неспецифичны или вообще отсутствуют, что может быть обусловлено: 1) защитным действием материнских тиреоидных гормонов; 2) нормальным уровнем T3 на фоне сниженного уровня T4. Выраженность симптомов (если они есть) зависит от причины, тяжести и сроков возникновения гипотиреоза. Если явные симптомы отмечаются уже на первой неделе жизни, можно заподозрить тяжелый и продолжительный внутриутробный гипотиреоз. У новорожденных с гипотиреозом вес и рост, как правило, нормальные (близки к 50-му процентилю), а окружность головы несколько увеличена (70-й процентиль). Несмотря на нормальную длину тела, костный возраст при гипотиреозе отстает от паспортного. Примерно 30% детей с гипотиреозом рождаются переношенными ( 42 нед).

А. Симптомы. Ребенок плохо ест, редко плачет; плач может быть хриплым. Отмечаются сонливость, запоры, гипотермия. Любой из симптомов встречается менее чем у 30% новорожденных с гипотиреозом.

Б. Осмотр и физикальное исследование

1. Лишь немногие новорожденные с гипотиреозом имеют характерный внешний вид: одутловатое лицо, иногда со слизистыми отеками; переносица плоская или впалая, гипертелоризм; увеличение родничков (особенно малого), расхождение швов черепа; макроглоссия; выпяченный живот, пупочная грыжа; кожа сухая, холодная, пятнистая (мраморная кожа); желтуха (желтуха новорожденных с прямой гипербилирубинемией или стойкая желтуха с непрямой гипербилирубинемией из-за недостаточности глюкуронилтрансферазы); мышечная гипотония, замедление сухожильных рефлексов за счет фазы расслабления. Может выявляться галакторея, обусловленная повышением уровня пролактина. Пальпируемый зоб встречается редко, даже при наличии дефектов синтеза и секреции тиреоидных гормонов. У некоторых детей, родившихся от матерей с диффузным токсическим зобом, принимавших пропилтиоурацил, имеется большой зоб (иногда сдавливающий дыхательные пути).

2. Если диагноз гипотиреоза не был установлен вовремя, рост и развитие ребенка задерживаются. Задержка роста заметна уже в возрасте 3—6 мес. Следует ожидать также задержки психического развития и появления неврологических симптомов — атаксии, нарушения координации движений, пирамидных симптомов (спастическая диплегия), гипотонии и спастичности мышц, нейросенсорной тугоухости и косоглазия.

3. Вторичный гипотиреоз характеризуется менее отчетливой клинической картиной, чем первичный, поскольку при дефиците ТТГ течение заболевания не такое тяжелое. Однако при пороках развития лицевого черепа (расщелины губы или неба), нистагме или признаках дефицита других аденогипофизарных гормонов всегда следует заподозрить вторичный гипотиреоз. Признаки гипопитуитаризма: гипогликемия (из-за дефицита СТГ или АКТГ), у мальчиков — микропения, гипоплазия мошонки, крипторхизм, анорхия (из-за дефицита СТГ или ЛГ и ФСГ).

В. Сопутствующие пороки развития. У новорожденных с гипотиреозом пороки развития встречаются в 3 раза чаще, чем у остальных новорожденных. Чаще всего гипотиреозу сопутствуют врожденные пороки сердца (стеноз легочной артерии, дефекты межпредсердной или межжелудочковой перегородки). Неясно, обусловлены ли пороки сердца генетическими нарушениями, тератогенными факторами или внутриутробным гипотиреозом. Врожденный гипотиреоз чаще встречается и у детей с синдромом Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) или трисомией по 18-й хромосоме.

Г. Сердечно-сосудистая система и ЦНС

1. ЭКГ: брадикардия и уменьшение амплитуды комплексов QRS.

2. ЭхоКГ: отношение длительности фазы изоволюметрического сокращения и длительности периода изгнания левого желудочка увеличено; продолжительность систолы также увеличена. Иногда находят перикардиальный выпот, но объем его обычно невелик. Выпот не имеет клинических проявлений и после лечения исчезает.

3. ЭЭГ: диффузное замедление ритма и снижение его амплитуды; удлинение латентного периода вызванных зрительных и слуховых потенциалов. После лечения ЭЭГ нормализуется.

VII. Лабораторная и инструментальная диагностика. Предварительный диагноз гипотиреоза, установленный при обследовании новорожденного, должен быть подтвержден до начала лечения с помощью ряда лабораторных исследований (см. табл. 31.4).

А. Обязательные исследования. Простейшие анализы, подтверждающие диагноз гипотиреоза, — определение свободного T4 и ТТГ в сыворотке. Если нет возможности определить свободный T4, измеряют общий T4 и индекс связывания тиреоидных гормонов и определяют расчетный свободный T4. Общий T3 в сыворотке обычно не измеряют, поскольку при гипотиреозе он часто остается нормальным. Внимание: физиологические концентрации тиреоидных гормонов и ТТГ в сыворотке новорожденных и грудных детей в первые несколько месяцев жизни выше, чем в более зрелом возрасте, поэтому результаты анализов необходимо сверять с возрастными нормами (см. табл. 31.5). Определение общего T4 и свободного T4, расчетного свободного T4 (или индекса связывания тиреоидных гормонов) и ТТГ позволяет дифференцировать формы гипотиреоза у новорожденных (см. табл. 31.6).

1. Важнейшие биохимические признаки первичного гипотиреоза: низкий уровень свободного T4 (расчетного свободного T4) и повышенный уровень ТТГ. У новорожденных с компенсированным первичным гипотиреозом общий и свободный T4 нормальные, но уровень ТТГ повышен. При массовых обследованиях нарушения функции щитовидной железы могут быть выявлены у новорожденных с преходящим первичным гипотиреозом. В таких случаях функция щитовидной железы нормализуется через несколько недель или месяцев (см. гл. 31, п. V.Б).

2. При вторичном гипотиреозе общий и свободный T4 снижены, а уровень ТТГ обычно нормальный, но может быть и сниженным. Причина вторичного гипотиреоза не важна для выбора лечения. При необходимости для дифференциальной диагностики гипоталамического и гипофизарного гипотиреоза проводят пробу с тиролиберином. При заболевании гипофиза тиролиберин не стимулирует секрецию ТТГ.

3. Дефицит тироксинсвязывающего глобулина. При массовых обследованиях у новорожденных с дефицитом тироксинсвязывающего глобулина обнаруживают снижение уровня общего T4 и нормальный уровень ТТГ. При повторных анализах получают следующие результаты: общий T4 снижен, но свободный T4 и ТТГ нормальные; индекс связывания тиреоидных гормонов, изменяющийся обратно пропорционально уровню тироксинсвязывающего глобулина, повышен. Дефицит тироксинсвязывающего глобулина обычно наследуется сцепленно с X-хромосомой и встречается примерно у 1 из 5000 новорожденных. Заместительную терапию тиреоидными гормонами при дефиците тироксинсвязывающего глобулина не проводят, поскольку функция самой щитовидной железы не нарушена.

Б. Вспомогательные исследования

1. Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой, сцинтиграфия щитовидной железы или обзорная сцинтиграфия с 123I или 99mTc-пертехнетатом. Эти исследования лучше проводить до начала лечения, поскольку прием левотироксина блокирует поглощение 123I и 99mTc-пертехнетата щитовидной железой. Для обследования новорожденных нельзя использовать 131I, поскольку сильное гамма-излучение этого изотопа может поражать щитовидную железу и все тело. Если при сцинтиграфии обнаружили эктопическую щитовидную железу, то причину гипотиреоза можно считать установленной и дальнейшее обследование становится ненужным.

а. Отсутствие поглощения изотопа указывает на аплазию щитовидной железы. Аплазию подтверждают с помощью УЗИ (см. гл. 31, п. VII.Б.2).

б. Если изотоп не поглощается, но при УЗИ находят нормальную щитовидную железу, можно заподозрить дефект рецепторов ТТГ, нарушение транспорта йодида или трансплацентарный перенос материнских тиреоблокирующих антител. Последнее доказывается определением этих антител в сыворотке матери и новорожденного (см. гл. 31, п. VII.Б.3).

в. Избыток йода в крови может блокировать поглощение 123I щитовидной железой, имитируя нарушение транспорта йодида. В таких случаях установить правильный диагноз помогает определение йода в моче новорожденного (см. гл. 31, п. VII.Б.5).

г. Если поглощение радиоактивного йода и сцинтиграмма щитовидной железы нормальные или свидетельствуют об увеличении щитовидной железы, скорее всего имеет место какой-то дефект синтеза T4 и T3 на стадиях после захвата йода. Определение уровня тиреоглобулина в сыворотке (см. гл. 31, п. VII.Б.4) помогает отличить нарушения синтеза тиреоглобулина от недостаточности йодидпероксидазы или 5'-дейодиназы, а также от нарушений синтеза T4 и T3, вызванных антитиреоидными лекарственными средствами.

д. Поглощение радиоактивного йода и сцинтиграмма щитовидной железы могут быть нормальными и у новорожденных с компенсированным гипотиреозом, вызванным тиреоблокирующими антителами.



2. УЗИ применяют главным образом для подтверждения диагноза аплазии щитовидной железы (если при изотопных исследованиях железа не поглощает изотоп). Если изотоп не поглощается, но щитовидная железа по данным УЗИ нормальная, то гипотиреоз обусловлен либо дефектами синтеза T4 и T3, либо трансплацентарным переносом материнских тиреоблокирующих антител (см. гл. 31, п. VII.Б.1). При визуализации эктопической щитовидной железы результаты УЗИ малоинформативны.

3. Тиреоблокирующие антитела рекомендуется определять у новорожденных с гипотиреозом и у матерей в тех случаях, когда у матери имеется аутоиммунное заболевание щитовидной железы, а также при наличии преходящего гипотиреоза в семейном анамнезе (у братьев и сестер новорожденного). Если щитовидная железа при УЗИ нормальная, но не поглощает изотопы, то выявление тиреоблокирующих антител у ребенка и матери позволяет отличить преходящий гипотиреоз, вызванный этими антителами, от гипотиреоза иной этиологии. Тиреоблокирующие антитела также могут быть причиной частично компенсированного гипотиреоза у новорожденных с нормальным поглощением изотопов (см. гл. 31, п. VII.Б.1).

4. Содержание тиреоглобулина в сыворотке значительно снижено при аплазии щитовидной железы, умеренно снижено или нормальное при ее эктопическом расположении и повышено при нарушениях синтеза T4 и T3 (за исключением случаев нарушения синтеза тиреоглобулина). Поскольку уровень тиреоглобулина лишь приблизительно соответствует массе функционирующей ткани щитовидной железы, определение тиреоглобулина в большинстве случаев не позволяет точно установить причину гипотиреоза. Если щитовидная железа нормально поглощает изотопы, тиреоблокирующие антитела отсутствуют, а уровень тиреоглобулина снижен, то гипотиреоз обусловлен дефектами синтеза тиреоглобулина.

5. Содержание йода в моче определяют для подтверждения диагноза преходящего первичного гипотиреоза, вызванного избытком йода во внутриутробном или неонатальном периоде, а также при обследовании новорожденных и грудных детей в районах эндемии зоба.

6. Определение костного возраста. Рентгенография коленных суставов и стоп помогает установить продолжительность внутриутробного гипотиреоза. У большинства здоровых новорожденных дистальные концы бедренных костей, проксимальные концы большеберцовых костей и кубовидные кости стоп оссифицированы. Наличие или отсутствие этих центров оссификации, а также их размеры (по отношению к возрастной норме) служат косвенными показателями продолжительности внутриутробного гипотиреоза.

7. Заключение. Необходимое и достаточное показание для лечения гипотиреоза у новорожденного или грудного ребенка — наличие биохимических признаков заболевания (см. гл. 31, п. VII.А). Вспомогательные исследования в отдельных случаях позволяют установить или уточнить диагноз, но ни одно из них не является необходимым.



VIII. Лечение. Первоочередная цель — как можно быстрее повысить уровень T4 до нормы, чтобы предотвратить или свести к минимуму поражения ЦНС. Когда эта цель достигнута, необходимо поддерживать нормальный уровень T4, чтобы обеспечить нормальный рост и психическое развитие ребенка. Ведение ребенка с врожденным гипотиреозом в первые 2—3 года жизни требует особых усилий врача, поскольку именно в этот период нормальный уровень T4 абсолютно необходим для развития ЦНС и интеллекта.

А. Левотироксин — средство выбора. Рекомендуемые дозы указаны в табл. 31.7. Общая доза с возрастом постепенно увеличивается, тогда как удельная доза (на килограмм веса) уменьшается.

Б. Контроль уровня T4. У новорожденных следует поддерживать уровень общего T4 в сыворотке в пределах 10—16 мкг% (или свободного T4 в пределах 1,5—2,2 нг%), что ближе к верхней границе возрастной нормы. Лечение левотироксином рекомендуется начинать с дозы 10—14 мкг/кг/сут (обычно ребенку весом 4 кг дают одну таблетку, содержащую 50 мкг препарата). Раньше лечение начинали с меньших доз левотироксина (8—10 мкг/кг/сут); при такой начальной дозе уровень общего T4 нормализуется через 1 мес. Поскольку врач получает результаты первичного обследования обычно к 2—4-недельному возрасту ребенка, нормализация уровня T4 при начальной дозе левотироксина 8—10 мкг/кг/сут затягивается до 6—8-недельного возраста. Если же начальная доза левотироксина составляет 10—14 мкг/кг/сут, уровень T4 нормализуется через 1 нед. Доказано, что такая начальная доза безопасна и не вызывает тиреотоксикоз у детей до годовалого возраста. Чтобы выиграть время, лечение следует начинать, не дожидаясь результатов лабораторных исследований, подтверждающих предварительный диагноз. Применяют только таблетки левотироксина, поскольку суспензии левотироксина могут содержать разные количества препарата.

В. Контроль уровня ТТГ. При лечении левотироксином уровень общего T4 (или свободного T4) нормализуется быстрее, чем уровень ТТГ. В большинстве случаев уровень ТТГ снижается до нормы лишь через 3—6 мес после начала лечения. Однако у некоторых детей с тяжелым гипотиреозом или аплазией щитовидной железы уровень ТТГ остается в пределах 10—20 мЕ/л даже на фоне повышения общего T4 (или свободного T4) до верхних границ нормы. Увеличение дозы левотироксина снижает уровень ТТГ, но может привести к тиреотоксикозу (поскольку общий T4 или свободный T4 нередко выходят за верхнюю границу нормы). Поэтому не следует назначать слишком большие дозы левотироксина детям с повышенным ТТГ на фоне нормального общего или свободного T4. Предполагают, что запаздывание снижения уровня ТТГ вызвано внутриутробным гипотиреозом, приводящим к изменению порога чувствительности в системе отрицательной обратной связи между щитовидной железой и аденогипофизом.

IX. Ведение ребенка с гипотиреозом. Для обеспечения нормального роста и психического развития необходимо тщательное наблюдение за ребенком и своевременная коррекция доз левотироксина. Проведенное в Новой Англии исследование показало, что если в течение первого года жизни уровень общего T4 не достигает 8 мкг%, то IQ, определяемый в более зрелом возрасте, снижается. По данным исследования, проведенного в Норвегии, у детей с общим T4 на первом году жизни > 14 мкг% общий IQ в 2 года и IQ для вербальных навыков в 6 лет оказались значительно выше, чем у детей с общим T4 < 10 мкг%. С другой стороны, врачи из Торонто показали, что те дети, у которых в результате лечения левотироксином общий T4 на первом году жизни был повышен (примерно до 15 мкг%), отличались трудным характером. В табл. 31.8 даны некоторые рекомендации по ведению детей с врожденным гипотиреозом (разумеется, лечение каждого ребенка должно быть индивидуальным).

А. Клиническое обследование. При каждом посещении врача измеряют рост, вес и окружность головы ребенка, фиксируя результаты на графике. С помощью денверской шкалы психомоторного развития, шкалы раннего речевого развития (ELMS), шкалы слухоречевого развития (CLAMS) оценивают умение выполнять грубые и тонкие движения, вербальные и социальные навыки.

Б. Лабораторные и инструментальные исследования. Через 1 и 4 нед после начала лечения, а затем каждые 1—2 мес в течение первого года и каждые 2—3 мес в течение второго и третьего года определяют общий или свободный T4 и ТТГ.

1. Уровень общего T4 в сыворотке должен поддерживаться у верхней границы возрастной нормы (10—16 мкг%).

2. Уровень ТТГ в сыворотке через 3—6 мес должен снизиться до нормы (иногда для этого требуется больше времени). Уровень ТТГ < 10 мЕ/л — надежное свидетельство правильности лечения. Если уровень ТТГ вначале нормализуется, а затем вновь начинает превышать норму, необходимо увеличить дозу левотироксина. Внимание: перед увеличением дозы нужно проверить, не вызвано ли повышение уровня ТТГ несоблюдением схемы лечения или применением некачественного левотироксина.

3. Передозировка левотироксина. Передозировка левотироксина крайне нежелательна из-за опасности преждевременного закрытия швов черепа. Кроме того, избыток левотироксина ускоряет пролиферацию и дифференцировку нейронов, что может привести к глубоким нарушениям функций головного мозга.

4. Костный возраст в первые 2 года оценивают по обзорным рентгенограммам скелета, а затем, примерно каждые 2 года, по рентгенограммам левой кисти.

В. Оценка психомоторного развития и интеллекта. Первое тестирование проводят в 12—18 мес и повторяют в 5-летнем возрасте, перед поступлением ребенка в школу. Психолог или невропатолог может использовать любую систему тестирования, с которой он хорошо знаком. Результаты тестирования позволяют своевременно выявлять неврологические нарушения и задержку психического развития и назначать лечебные мероприятия, помогающие ребенку полностью реализовать свои интеллектуальные и физические возможности.

Г. Отсроченная дифференциальная диагностика врожденного гипотиреоза. Иногда диагноз гипотиреоза подтверждается еще при детальном обследовании новорожденного или грудного ребенка (например, если при обзорной сцинтиграфии обнаружена эктопическая щитовидная железа (зоб корня языка) либо при сцинтиграфии или УЗИ выявлена аплазия железы). Однако чаще такое обследование не проводится или не позволяет установить природу гипотиреоза. Если у ребенка старше 1 года, несмотря на лечение левотироксином, отмечается «вторичный подъем» ТТГ (> 20 мЕ/л), следует заподозрить стойкий гипотиреоз. Если же уровень ТТГ остается нормальным до 3-летнего возраста, рекомендуется временно отменить левотироксин на 1 мес и повторить определение общего или свободного T4 и ТТГ. Цель отмены левотироксина — проверить, не был ли гипотиреоз у новорожденного преходящим. Могут оказаться полезными также сцинтиграфия и УЗИ щитовидной железы.

X. Прогноз

А. Рост и созревание скелета. Результаты программ массового обследования свидетельствуют о том, что:

1. Врожденный гипотиреоз влияет на последующий рост. Чем длительнее постнатальный гипотиреоз, тем меньше рост.

2. Дети с врожденным гипотиреозом, получающие заместительную терапию левотироксином, по росту догоняют и даже перегоняют своих сверстников.

Б. Психическое развитие и неврологические нарушения. Если лечение гипотиреоза начато своевременно (до 4—6 мес) и правильно проводится до 3-летнего возраста, то интеллект не нарушается. Так, по данным исследователей из Новой Англии, у детей с врожденным гипотиреозом, леченных левотироксином, в 6-летнем возрасте IQ для вербальных навыков составляет 109, для невербальных — 107, а общий IQ — 109, что почти совпадает с показателями у здоровых братьев и сестер и сверстников. По данным квебекской группы, у леченных левотироксином детей средний общий IQ в 7-летнем возрасте составляет 101. Среди детей с врожденным гипотиреозом можно выделить детей с задержкой психомоторного и интеллектуального развития. Эти дети характеризуются следующими особенностями:

1. Очень низкий уровень T4 в сыворотке до лечения. По данным массового обследования в Квебеке, у детей с уровнем общего T4 до начала лечения < 2 мкг% и с уменьшенной площадью эпифизов средний IQ в возрасте 7 лет составлял 86, а у детей с уровнем общего T4 > 2 мкг% и большей площадью эпифизов — 102. Пониженный уровень общего T4 свидетельствует о тяжелом внутриутробном гипотиреозе. Тяжелый гипотиреоз может быть обусловлен аплазией щитовидной железы или отсутствием защитного эффекта материнских тиреоидных гормонов.

Каталог: site -> lib
site -> «келісемін» Қазақстан Республикасының Қорғаныс және аэроғарыш өнеркәсібі Министрі
site -> 016 жылдың тоқсанында Солтүстік Қазақстан облысы Әділет департаментімен тіркелген жергілікті өкілді және атқарушы органдарының нормативтік құқықтық актілерінің тізбесі
site -> 016 жылдың және 31 қаңтар аралығында бсұ Санитарлық және фитосанитарлық шаралар бойынша Комитетпен жарияланған, хабарлама тізімі
site -> Ќазаќстан Республикасыныѕ мемлекеттік ќўпияларын ќорєаудыѕ
site -> Шжқ «Павлодар қаласының №5 емханасы» кмк байқау кеңесі отырысының №2 хаттамасы павлодар қ. 2015 жылғы 12 қазан Өткізу формасы
site -> Заң жобаның ғылыми құқықтық сараптаманың
site -> Беткі сулардың сапасын талдау: НҰра өзені алабының мысалында
lib -> Двенадцать шагов для взрослых детей алкоголиков
lib -> Литература издательства


Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   44   45   46   47   48   49   50   51   ...   96




©kzref.org 2022
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет