Министерство здравоохранения Украины Национальная фармацевтическая академия Украины


ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И КОНТРОЛЬ ИХ КАЧЕСТВА



жүктеу 12.9 Mb.
бет33/46
Дата07.09.2018
өлшемі12.9 Mb.
түріУчебник
1   ...   29   30   31   32   33   34   35   36   ...   46

ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И КОНТРОЛЬ ИХ КАЧЕСТВА

Растворы для инъекций готовят в соответствии с требованиями ГФУ, приказов МЗ, инструкций.

Технологический процесс приготовления растворов для инъек­ций состоит из следующих стадий:


  1. Подготовительные работы.

  2. Приготовление раствора (стабилизация, изотонирование при необходимости).

  3. Фильтрование и фасовка раствора.

  4. Стерилизация раствора.

  5. Контроль готовой продукции.

  6. Оформление.

Подготовительные работы (подготовка персонала, подготовка асептического блока, организация работы в асептических условиях; подготовка посуды и вспомогательных материалов; подготовка ра­створителей и препаратов) приведены на с. 462—467.

Рассмотрим стадии непосредственного приготовления растворов для инъекций.



Приготовление раствора. Приготовление растворов для инъек­ций может производиться только в аптеках, имеющих на это разре­шение, выдаваемое уполномоченным на то органом.

Не разрешается готовить растворы для инъекций при отсутствии методик их полного химического анализа, режима стерилизации, данных о химической совместимости входящих ингредиентов и тех­нологии.

Персональная ответственность за организацию работы асептичес­ких блоков и приготовление растворов для инъекций возлагается на заведующих аптеками. Они обязаны проводить ежегодный инструк­таж и проверку знаний работников асептических блоков по прави­лам приготовления растворов для инъекций, а также при приеме или переводе их на работу в асептическом блоке. Лица, не владею­щие технологией растворов для инъекций, к работе в асептическом блоке не допускаются.

В связи с весьма ответственным способом применения и большой опасностью ошибок, которые могут быть допущены во время рабо­ты, приготовление инъекционных растворов нуждается в строгой регламентации и неукоснительном соблюдении технологии.

Не допускается одновременное приготовление нескольких инъ­екционных растворов, включающих различные ингредиенты или одни и те же, но в разных концентрациях. На рабочем месте во время приготовления инъекционных растворов не должны быть штангласы с лекарственными веществами, которые не имеют отношения к этим растворам.

Приготовление инъекционных растворов производится массо-объемным методом, при котором лекарственное вещество берется по массе, а растворитель — до получения определенного объема раство­ра. Необходимость приготовления растворов в массо-объемной кон­центрации объясняется тем, что при введении с помощью шприца лекарственный препарат дозируется по объему.

Технологическая стадия «Приготовление раствора» включает три технологические операции: подготовка сырья (проведение расчетов, отвешивание веществ и отмеривание растворителя), непосредственно приготовление раствора (растворение веществ, если необходимо — до­бавление стабилизатора, получение нужного объема) и первичный анализ.

Взятое по массе лекарственное вещество помещают в стерильную мерную колбу, растворяют в небольшом количестве растворителя, а затем доводят до определенного объема. При отсутствии мерной посуды количество растворителя, необходимое для приготовления раствора, определяют расчетным способом, пользуясь величиной плотности раствора данной концентрации или коэффициентом уве­личения объема.

Объем, занимаемый стабилизаторами, входит в общий объем раствора, поэтому они добавляются одновременно с лекарственны­ми веществами (принцип стабилизации растворов для инъекций см. с. 490).

При укрупненном приготовлении растворов для инъекций требу­ются емкости вместимостью от 10 л и более. В крупных межболь­ничных и больничных хозрасчетных аптеках растворение лекарствен­ных препаратов производится в стеклянных 20-литровых реакторах, оборудованных электроподогревом и электромешалками. В средних по мощности производства межбольничных аптеках процесс переме­шивания жидкости механизирован с помощью мешалок различного вида (см. главу 10).

Немедленно после приготовления раствора проводят опросный кон­троль. Далее приготовленный раствор для инъекции подвергают пол­ному первичному химическому контролю, который заключается в определении подлинности (качественный анализ) и количественного содержания (количественный анализ) действующих веществ и ста­билизатора.

Результаты полного химического контроля растворов для инъек­ций регистрируются в журнале по установленной форме.

В случае удовлетворительного результата приступают к фильт­рованию и фасовке.

Фильтрование и фасовка растворов для инъекций. Одним из требований, предъявляемых к лекарственным формам для инъек­ций, является отсутствие механических включений. Инъекционные растворы не должны содержать видимых невооруженным глазом частиц, то есть частиц размером 10 мкм и более. Однако представля­ется целесообразным довести эффективность фильтров до 5 мкм, то есть инъекционные растворы не должны содержать частицы разме­ром больше диаметра форменных элементов крови (5—9 мкм). На­личие взвешенных частиц недопустимо, то есть при внутрисосудис-том введении возможна эмболия.

Освобождение инъекционных растворов от механических приме­сей осуществляется путем фильтрования. Степень очистки дисперс­ных систем наряду с другими факторами обусловливается способно­стью взвешенных частиц «прилипать» к фильтрующему слою. При этом частицы задерживаются в том случае, если силы их адгезии к фильтрующему материалу больше сил отрыва, возникающих при гидродинамическом воздействии потока.

В аптечной практике наиболее распространенные два способа фильтрования: самотеком (см. главу «Жидкие лекарственные формы», с. 229—234) и с помощью вакуума.

Основной метод фильтрования растворов для инъекций при круп­носерийном приготовлении в аптеках вакуумный, который заклю­чается в том, что в приемном сосуде создается разрежение. Под воз­действием разности давления жидкость, проходя через фильтры, заполняет приемный сосуд. Для создания разрежения применяют вакуумные насосы различных типов, например, отсасыватель хирур­гический или компрессорно-вакуумные аппараты.

Чистота растворов во многом зависит от выбора фильтра. Поэто­му выбор оптимального фильтра — ответственный момент в техно­логии инъекционных растворов.

Для фильтрования инъекционных растворов используют беззоль­ные фильтры из фильтровальной бумаги марки ФО (вида М — мед-леннофильтрующая), задерживающей мелкодисперсные осадки. Без­зольные фильтры других марок непригодны для фильтрования инъекционных растворов. Необеззоленная фильтровальная бумага содержит соли кальция, железа, магния и при фильтровании через такую бумагу происходит изменение свойств некоторых растворов. Широко применяются стеклянные фильтры № 3 и № 4.

Характеристика фильтрующих материалов и стеклянных фильт­ров подробно представлена в главе «Жидкие лекарственные формы»

(с. 229—234).

Современным способом очистки инъекционных растворов явля­ется мембранная микрофильтрация — процесс мембранного разде­ления микровзвесей под давлением, позволяющий получить раство­ры, свободные от механических частиц (размером 0,02 мкм), видимых и невидимых при визуальном контроле, включая микроорганизмы (см. «Механические методы стерилизации», с. 478—480).

Так, для фильтрования под вакуумом или давлением инъекцион­ных растворов предложен полипропилен. Используется он в виде пластин в различных фильтрах дисковой конструкции, разных пресс-фильтрах в фильтродержателях типа «Миллипор».

Инъекционные растворы фильтруют через 5—7 слоев простери-лизованного полипропилена, все другие — через трехслойный фильтр. Пластины из полипропилена могут быть также использованы в ка­честве предфильтров при мембранной фильтрации. Возможно повтор­ное использование фильтров из полипропилена.

Фильтры из полипропилена позволяют получить чистые раство­ры при высокой производительности процесса фильтрации (для пя-тислойного фильтра) в среднем 2—5 л/ч на 1 см2 фильтрующей по­верхности. Перспективно также применение пористых фильтрующих элементов из прессованных титановых порошков для тонкой очист­ки инъекционных растворов.

В комплексе с фильтроэлементами должны выпускаться фильтро-держатели из металлических или пластических материалов, разре­шенных для применения в контакте с жидкими лекарственными фор­мами. Фильтродержатели могут быть погружного или проходного типа. С их помощью можно проводить фильтрование жидких лекар­ственных форм под давлением сжатого воздуха или под вакуумом. Для фильтрования жидких лекарственных форм под вакуумом должны быть дополнительно использованы серийно выпускаемые и широко применяемые в аптеках средства механизации (см. главу 10).

Фильтрование растворов сочетают с одновременным их разливом в подготовленные стерильные флаконы. Отклонение от объема, ука­занного на этикетке (номинального), допускается в пределах ±10 % для флаконов вместимостью до 50 мл, ±5 % — для посуды вмести­мостью свыше 50 мл.

Для упаковки инъекционных лекарственных форм используется два вида тары: ампулы и флаконы из стекла, полиэтилена или другого материала, который не изменяет свойств лекарственных веществ (см. главу 8, с. 95).

Ампулы — более совершенная форма упаковки, так как позволя­ют сохранять стерильность лекарственного препарата вплоть до мо­мента его применения. Это заводская форма упаковки, поэтому их производство рассматривается в курсе технологии лекарств заводс­кого производства.

Из аптек лечебных учреждений в отделение больницы принят отпуск стерильных растворов в широкогорлых стандартных (могут быть градуированные) флаконах разной емкости со стандартной ка­учуковой пробкой, закрепляемой обжатым алюминиевым колпач­ком (подобно флаконам с антибиотиками).

Для закатки алюминиевых колпачков, а также их снятия пред­ложены различные приспособления, описанные в главе 10.

Профильтрованные растворы для инъекций после разлива их во флаконы проверяют визуально на отсутствие механических включе­ний.



Для визуального контроля чистоты применяется устройство УК-2 (см. гла­ву 10). Растворы просматриваются невооруженным глазом. Расстояние глаз конт­ролирующего должно быть в пределах 25 см от флакона. Контролирующий дол­жен иметь остроту зрения 1 (компенсируется очками). В стерильных растворах для инъекций не должно обнаруживаться видимых механических загрязнений.

При обнаружении механических включений растворы повторно фильтруют, вновь просматривают, укупоривают (проверяют герме­тичность), маркируют и стерилизуют.

Флаконы с растворами для инъекций маркируются путем надпи­си или штамповки на крышке, использования металлических жето­нов или другими методами.

Стерилизация растворов для инъекций должна осуществлять­ся не позднее трех часов от начала приготовления под контролем специально выделенного специалиста (см. «Стерилизация», с. 467).

Контроль готовой продукции. После стерилизации проводят вторичный контроль на отсутствие механических включений, качественный и количественный анализ. Для анализа отбирают один флакон раствора от каждой серии (за одну серию раствора считают продукцию, полученную в одной емкости от одной загрузки лекар­ственного вещества).

Одновременно проводится проверка качества укупорки флаконов (алюминиевый колпачок не должен прокручиваться при повороте вручную) и объем наполнения флаконов (±5 %). Контроль растворов для инъекций на стерильность и пирогенные вещества осуществля­ется в соответствии с требованиями действующих инструкций.



Таким образом, контроль качества растворов для инъекций дол­жен охватывать все стадии их приготовления. Результаты постадий-ного контроля приготовления растворов для инъекций регистриру­ются в специальном журнале по установленной форме.

ЖУРНАЛ

регистрации отдельных стадий изготовления инъекционных растворов1







Исходные лекарствен-ные средства

Готовый продукт




Фасовка




Условия стери­лизации




Подписи




Количество флаконов готовой продукции, поступившей




Подпись допустившего лекарственную форму к отпуску3

Дата

п/п, он же № серии или № рецепта

Наименование

Количество

Наименование

Количество

Подпись приготовившего

Объем

Количество бутылок (фл.)

Подпись расфасовавшего

Температура

Время

Термотест

Проводившего стерилизацию

Проверившего на отсутст­вие механических вклю­чений

анализов до и после стерилизации2

для отпуска

_L

2

3

4




6

2_

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

1 Разрешается регистрация в течение дня на отдельном листе по данной форме с последующей брошюровкой.

2 Номер анализа до и после стерилизации указывается через дробь.

3 Для этого выделяется ответственное лицо (зав. отделом, зам. зав. отделом, провизор-аналитик или провизор-технолог).

Регистрация приготовления инъекционных растворов производится по мере их приготовления.


Растворы для инъекций считаются неудовлетворительно приго­товленными при несоответствии их физико-химическим показате­лям, при содержании в них видимых механических включений, не­стерильности и пирогенности, нарушении фиксированности укупор­ки, недостаточном заполнении объема флаконов.

Растворы, соответствующие всем предъявляемым требованиям, являются годными и подлежат оформлению к отпуску.



Оформление растворов для инъекций. Растворы для инъекций для амбулаторных больных оформляются основной этикеткой сине­го цвета «Для инъекций» (на ней должны быть указаны номер апте­ки, состав, способ применения, дата приготовления, номер рецепта), дополнительной этикеткой «Стерильно» и, если необходимо, предуп­редительными этикетками об условиях хранения («Хранить в про­хладном и защищенном от света месте», «Беречь от детей» и т. д.). На флаконе с растворами, приготовленными в асептических услови­ях без стерилизации, наклеивается дополнительная этикетка «При­готовлено асептически».

Лекарственные формы для лечебно-профилактических учрежде­ний оформляются этикеткой, на которой должны быть следующие обозначения: номер аптеки и номер больницы, отделение, дата при­готовления, срок годности, приготовил, проверил, отпустил, номер анализа, способ применения, состав лекарственной формы (указыва­ется на латинском языке).


СТАБИЛИЗАЦИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Под стабильностью препаратов подразумевают их способность сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность, предусмотренные требованиями фармакопеи или НТД, в течение определенного срока хранения.

Изучение вопросов стабилизации инъекционных растворов явля­ется важной технологической задачей, так как около 90 % лекар­ственных веществ требуют применения стабилизаторов или особых условий приготовления. Это объясняется тем, что растворы ле­карственных веществ при термической стерилизации претерпевают различные изменения. Причиной их могут быть реакции гидролиза, окисления-восстановления, декарбоксилирования, полимеризации, фотохимической деструкции и др.

Окисление веществ. Окислению подвергаются лекарственные вещества раз­личного химического строения: производные ароматических аминов, фенотиа-зина, многие соли алкалоидов, соли азотистых оснований, витамины и другие вещества.

В процессе окисления образуются фармакологически неактивные вещества или ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов зависит от многих факторов: концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия катали­заторов, агрегатного состояния.

В процессе окисления чаще всего может происходить изменение цвета рас­творов. Например, производные фенотиазина (аминазин, дипразин и др.) в рас­творах легко окисляются кислородом воздуха с образованием продуктов окис­ления темно-красного цвета. Растворы глюкозы при стерилизации в посуде из щелочного стекла окисляются, карамелизуются и приобретают желтую, а иног­да бурую окраску. В процессе приготовления и хранения препараты алкалоидов опия (морфин, апоморфин, омнопон и др.), особенно в щелочной среде, подвер­гаются окислению с образованием неактивных или ядовитых веществ, что со­провождается изменением окраски растворов. Морфин, окисляясь, переходит в ядовитый оксидиморфин, апоморфин окисляется с образованием ядовитых продуктов зеленого цвета.

Среди окисляющихся веществ значительное место занимают витамины: кис­лота аскорбиновая и ее натриевая соль легко окисляются с образованием не­активной 2,3-дикетогулоновой кислоты. Этот процесс значительно ускоряется в щелочной среде, особенно в присутствии катализаторов — следов ионов металлов, при этом растворы приобретают желтую окраску. Витамин В1 под влиянием кислорода воздуха, повышенной температуры, солнечного света, катализаторов легко окисляется и приобретает желтый цвет.



Тидролиз. Многие лекарственные вещества подвергаются гидролитическому расщеплению на менее активные, неактивные или ядовитые компоненты.

Гидролизу подвергаются алкалоиды, гликозиды, витамины и другие соеди­нения. Скорость гидролиза зависит от температуры, присутствия катализато­ров, природы растворителя. Важный фактор при гидролитическом расщепле­нии веществ рН среды. Известно, что гидролизу легко подвергаются соли слабых оснований и сильных кислот, а также соли слабых кислот и сильных основа­ний. Неактивные и даже ядовитые продукты образуются в процессе гидролиза дикаина, новокаинамида, новокаина, атропина сульфата, скополамина гидро­бромида и других веществ.



Изомеризация. Среди лекарственных веществ имеется много соединений, обладающих оптической активностью (атропин, адреналин, алкалоиды споры­ньи и др.). Лекарственную ценность представляют определенные изомеры, на­пример, эрготамин существует в двух изомерных формах, при этом левовраща-ющая форма — физиологически активное соединение, а правовращающая — малоактивное вещество.

Изомеризация зависит от химической природы соединения, от функцио­нальной группы, направленной к асимметрическому атому углерода, от опти­ческой активности вещества, температуры, света, ионов металлов, рН среды и других факторов.



Влияние микрофлоры. В процессе приготовления лекарств в растворы могут попадать различные микроорганизмы, которые способны выделять продукты жизнедеятельности (токсины, ферменты), вызывающие изменения в лекарствен­ных препаратах окислительного, гидролитического и другого характера, а так­же оказывать вредное влияние на организм.

Для повышения устойчивости лекарственных форм для инъек­ций используют стабилизацию физическими, химическими и комп­лексными методами.



Стабилизация физическими методами:

  • кипячение воды с последующим быстрым ее охлаждением;

  • насыщение воды для инъекций углерода диоксидом или инертными га­зами;

  • перекристаллизация исходных веществ;

  • обработка растворов адсорбентами.

В условиях аптек наиболее распространен м е т о д к и п я ч е н и я в о д ы с п о с л е д у ю щ и м б ы с т р ы м е е о х л а ж д е н и е м . При этом содержа­ние свободного кислорода в воде уменьшается с 9 до 1,4 мг в 1 л, что существен­но снижает интенсивность окислительно-восстановительных процессов в раство­рах, обеспечивая их устойчивость.

Кипячением воды с последующим быстрым охлаждением достигают также снижения содержания в ней углерода диоксида. Это очень важно для растворов препаратов, которые разлагаются в присутствии углерода диоксида, нередко с образованием осадков. По этой причине на свежепрокипяченной воде для инъ­екций готовятся растворы эуфиллина 12 %, гексенала и др.

Метод насыщения воды для инъекций углерода диок­сидом или инертными газами более эффективен, чем кипячение, так как вода, насыщенная этими газами, содержит меньше кислорода по срав­нению с прокипяченной (0,18 мг в 1 л). Однако он технически более сложный и требует специального оборудования. Я. И. Лифшиц, А. М. Котенко предложи­ли установку для насыщения воды углерода диоксидом в условиях аптеки.

Углерода диоксид выделяется при взаимодействии кислоты хлористоводо­родной 25 % с натрия гидрокарбонатом. Для насыщения 1 л воды требуется 55 мл кислоты и 33,4 г натрия гидрокарбоната.

Натрия гидрокарбонат помещают в склянку с таким расчетом, чтобы ее объем был заполнен не более чем на половину. В нее из другой склянки каплями вво­дят кислоту хлористоводородную (может использоваться аппарат Киппа). Реак­ция идет очень быстро, поэтому для регулирования подачи кислоты устанавли­вают зажим. Образующийся углерода диоксид проходит через промывную склянку и попадает в воду. Газ подают до тех пор, пока взятая проба воды (10 мл) не даст серого или фиолетового окрашивания по смешанному индикатору (мети­ловый оранжевый — индигокармин). Далее перекрывают кран или зажим, соеди­няющий склянки с натрия гидрокарбонатом и кислотой хлористоводородной. Вода, насыщенная углекислым газом по этой методике, имеет рН = 4,0.

М е т о д п е р е к р и с т а л л и з а ц и и и с х о д н ы х в е щ е с т в приме­няется для удаления содержащихся в них примесей. Его целесообразно исполь­зовать для очистки гексаметилентетрамина, если препарат не отвечает требова­нию «годен для инъекций», то есть содержит примеси аминов, солей аммония и параформ.

Перекристаллизацию гексаметилентетрамина осуществляют следующим об­разом: сначала препарат растворяют в горячем спирте этиловом до получения насыщенного раствора и после фильтрования охлаждают. При этом образуется кристаллический осадок, который отделяют через фильтр, просушивают, а пос­ле анализа по фармакопейной статье, в случае соответствия ее требованиям, используют для приготовления растворов для инъекций. В условиях аптеки эту операцию провести трудно.

Примеси, содержащиеся в лекарственных препаратах, могут быть удалены и методом адсорбции их из растворов лекарственных веществ. Адсор­бентом служит уголь активированный марки А. Он выполняет роль адсорбента не только для низкомолекулярных химических примесей (кальция оксалата, например, в кальция лактате), но и для высокомолекулярных соединений, в частности для пирогенных веществ, представляющих собой смеси полилипо-протеидов и липополисахаридов.

Для депирогенизации растворов глюкозы, а также очистки других раство­ров нельзя использовать карболен, таблетки которого получают методом влаж­ного гранулирования с помощью крахмального клейстера.


Каталог: download -> version
version -> 1. Тақырыптық карталар және олардың жіктелуі
version -> Зертханалыќ жўмыс №1
version -> Қазақстандағы пайдалы қазбаларды игерудің негізгі кезеңдері
version -> Қаныш Имантайұлы Сәтбаев
version -> 1Ж: Таң қалдырған Қазақстан бар әлемді, Берекелі, кең байтақ, жалпақ елді. Қазақстан адымдап бара берді, Көрінер көкжиектен далам енді! Кім танымас айтсаңшы, айтыңдаршы, Қазақстандай егемен менің елімді?! 2Ж
version -> А «Тоқырау жылдары»
version -> Лисаков қаласы білім бөлімі «№3 орта мектебі» мм тақырыбы: Менің шежірем – менің тарихым


Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   29   30   31   32   33   34   35   36   ...   46


©kzref.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет