Умкд. 042-18-22 10/03-2014 2014 ж. №2 басылым


ДНҚ репликациясының барысындағы қателерді түзету (коррекциялау)



жүктеу 1.21 Mb.
бет4/8
Дата04.03.2018
өлшемі1.21 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8

ДНҚ репликациясының барысындағы қателерді түзету (коррекциялау). Тірі организмдердің генетикалық материалының көлемі үлкен және жоғарғы дәлдікпен репликацияланады. Сүтқоректілердің геномы еселенгенде 3 млрд. жұп нуклеотидтен тұратын ДНҚ-да орташа үштен артық қате кетпейді. Сонымен қатар ДНҚ өте тез синтезделеді (оның полимерлену жылдамдығы бактерияларда секундына 500 нуклеотидтер, сүтқоректілерде 50 нуклеотидтерге дейін болады). Репликацияның жоғарғы дәлдігін, оның жылдамдығын, қатесін түзейтін арнаулы механизм қадағалайды.

Коррекциялау механизмінің сыры - ДНҚ-полимеразаның әрбір нуклеотидтің матрицаға сәйкестігін екі мәрте тексеруінде: бірінші рет өсіп келе жатқан тізбектің құрамына кірмей тұрып, екінші рет келесі нуклеотидті қосардың алдында. Кезекті фосодиэфирлік байланыс өсіп келе жатқан ДНҚ тізбегінің ақырғы нуклеотиді, матрицаның сәйкес нуклеотидімен дұрыс уотсон-криктік жұп түзгеннен кейін ғана синтезделеді.


Репликация дербес жүреді. Репликация жеке акт регінде жүретін ДНҚ-ның ұзындық бірлігін репликон деп атайды. Репликонда репликацияға қажетті реттеуші элементтер болады. Онда репликация басталатын ориджин болады және репликация терминаторы болуы мүмкін. Прокариоттық клетканың геномы бір репликонды құрайды, сондықтан бактериялық хромосома ең үлкен репликон болып табылады. Сондай-ақ плазмидада жеке репликон болады.

ДНҚ репликациясы кезіндегі молекулалық- биологиялық процестер эукариоттар мен прокариоттарда негізінен бірдей. Дегенмен өзгешеліктері де бар. Біріншіден, эукариоттарда ДНҚ репликациясы клетка циклының белгілі бір кезеңінде өтеді. Екіншіден, егер бактериялық хромосома репликация бірлігі -репликон түрінде болса, эукариоттық хромосомадағы ДНҚ репликациясы көптеген жеке репликондармен жүзеге асады. Эукариоттық хромосоманың бойымен әр уақытта бір біріне тәуелсіз көптеген реп-ликациялық ашалар жүруі мүмкін. Ашаның жылжуы тек басқа ашамен қарама-қарсы соқтығысқанда, немесе хромосоманың ұшына жеткенде тоқтайды. Нәтижесінде хромосоманың түгел ДНҚ-сы қысқа уақыттың ішінде репликацияланады.



Өзін өзі тексеруге арналған сұрақтар:

  1. Репликация дегеніміз не?

  2. ДНК- ның репликациясы қандай жолмен жүреді?

  3. Репликацияның қандай түрлері болады?

Әдебиеттер: 7.1.1-7.1.7 (негізгі), 7.2.8- 7.2.16 (қосымша)

3 Модуль Ақуыз биосинтезі

9 дәріс тақырыбы. ДНҚ транскрипциясының РНҚ түзілу процесі



Дәріс жоспары:

ДНҚ транскрипциясының РНҚ түзілу процесі.

РНҚ-дағы ДНҚ транскрипциясының ұстанымдары мен механизмі. Транскрипцияның инициация, элонгация және терминациясы.

Транскрипция коды-ақпараттық РНҚ синтезі



Пайдаланатын құралдар: проектор, слайдтар

Транскрипция (лат. transcrіptіo – қайта көшіріп жазу) – тірі клеткалардағы рибонуклеин қышқылының биосинтез процесі. Ол дезоксирибонуклеин қышқылы (ДНҚ) матрицасында жүреді. Транскрипция аденин, гуанин, тимин және цитозиннің қайталанбалы тізбегінен тұратын ДНҚ молекуласындағы генетикалық ақпараттың іске асуының бірінші кезеңі. Транскрипция арнайы ДНҚ және РНҚ полимераза ферменті арқылы жүреді. Транскрипция нәтижесінде РНҚ молекуласының полимерлі тізбегі түзіледі. Бұл тізбек ДНҚ молекуласының көшірілген бөлігіне комплементарлы болады.

Транскрипция процесін үш этпқа бөлуге болады. Бірінші этап-транскрипцияның инициациясы – РНҚ жіптерінің синтезделу бастамасы, нуклеотидтер арасында бірінші байланыс түзіледі. Одан кейін жіптердің ұзаруы жүреді, оның ұзаруы – элонгация, синтез аяқталған соң - терминация, синтезделген РНҚ-ның босап шығуы жүреді. Ол бірнеше белокты субъбірліктерден тұрады: екі α-субъбірліктері (бұлар кішкентай субъбірліктер), β- және β΄-субъбірліктері (үлкен субъбірліктер) және ω-субъбірліктері. Бұлардың барлығы бірігіп минимальды фермент немесе кор-фермент түзеді. Бұл кор-ферментке σ-субъбірлігі қосылады. σ-субъбірлік РНҚ синтезінің басталуына, транскрипция инициациясына қажет.

Элонгационды комплекс тұрақты, себебі ол үлкен жұмыс атқаруы тиіс. Ол ДНҚ-да секундына 50 нуклеотид жылдамдығымен қозғала алады. Бұл процесс орын ауыстыру (немесе транслокация) деп аталады. ДНҚ-ның РНҚ-полимеразасымен (кор-ферментпен) қатынасы, σ-субъбірлігімен салыстырғанда, ДНҚ-ның кезектесіп келуіне қарамайды. Және кор-фермент терминацияның белгілі бір сигналдарынан өткен кезінде ДНҚ-ның синтезін аяқтайды.

Кор-ферменттің молекулярлық құрылысын толығырақ қарастырайық. Жоғарыда айтқандай кор-фермент α- және β-субъбірліктерінен тұрады. Олар бір-бірімен байланысып «шетіне» немесе «шымшуыр» түзеді. α-субъбірліктері осы «шымшуырдың» негізінде орналасып, құрылымдық функцияны орындайды. Олар ДНҚ, РНҚ-мен еш байланыспайды. ω-субъбірлік – құрылымдық функцияны орындайтын кішігірім белок. Жұмыстың негізгі бөлігі β- және β΄-субъбірліктері орындайды. Суретте β΄-субъбірлігі жоғарыда, ал β-субъбірлігі – төменде орналасқан.



РНҚ-полимераза молекулярлық машина тәрізді жұмыс жасайды, онда әрқайсысы өз қызметін атқаратын әр түрлі детальдар бар. Мысалы, «шымшуырдың» үстіндегі β΄- субъбірліктерінің бөлігі алдыңғы ДНҚ-дуплексті ұстап тұрады. Бұл бөлік «қалқалағыш» деп аталады. ДНҚ-мен байланысқан соң қалқалағыш 30 ангстрем жол жүріп, төмен түседі де, транскрипция процесі кезінде түсіп қалмас үшін ДНҚ-ны қысып ұстайды. РНҚ-полимеразадан шыққан ДНҚ-РНҚ гибрид өрі
ліп, байланысып қалады. Бұнда «тікен» атаулы құрылым әрекеттеседі.

Эукариоттарда РНҚ синтезін үш түрлі РНҚ-полимеразалар іске асырады. Эукариоттардағы РНҚ-полимеразалардың тек біреуі ғана, атап айтқанда РНҚ-полимераза ІІ, белокқа трансляцияланатын гендерді транскрипциялайды. Қалған екі полимераза РНҚ-ның әр түрлі типтерінің ұйымдасуын катализдейді. Олар белок синтездеуші аппараттың бөлшегін құрайды: РНҚ-полимераза І жоғарғы молекуланың РНҚ-ны синтездейді, ал РНҚ-полимераза ІІІ- әртүрлі төменгі молекулалы тұрақты РНҚ-ларды, оның ішінде тРНҚ және рибосомалық 5S РНҚ-да бар. ДНҚ-дағы ақпаратты РНҚ түрінде РНҚ-ролимераза жазып алады. ДНҚ молекуласындағы нуклеотидтердің бірізділігін РНҚ-көшірмесінің синтезделуі РНҚ-полимераза ферментімен катализденеді.

РНК-полимераза молекулярлық машиналардың таныстырушысы болып табылады. Сонымен қатар, ДНҚ синтезінің басында қалқалағыш төмен түсіп, РНК-синтазының басқа бөліктерінің конформациясы ауысады, РНҚ байламының өсуі кезінде циклдық өзгерістер болады. Басында қалқалағыш 30 Ǻ төмен түседі, ал ДНҚ-ферментінің әр қадамынан кейін бір нуклеотидке созылады. ДНҚ-да қозғалысы кезінде РНҚ-полимеразасының элементі Ғ-спиралі қатысады. Бөл кезде F-спираль иіліп, РНҚ-ДНҚ комплексімен бірге қозғалады, олардан босап шығып қайта қалпына келеді. F-спираль 3,4 Ǻ-ға бір қадам ауысады. РНҚ-полимеразада да дәл осындай қадаммен жүреді.



Инициация - σ-субъбірліктерінің қатысуымен жүзеге асады. Ол ДНҚ құрылымымен әрекеттеседі. Бұл құрылым промотор деп аталады. Инициация нүктесіне дейінгі он нуклеотидте ТАТА-бокс орналасқан. Дәл бұндай кезектесу міндетті емес, алайда, ол σ-субъбірлігімен қатынасу үшін таптырмас жол. Осы кезектегі жекеленген нуклеотидтердің ауысуы транскрипция инициациясының күшін төмендетеді.

Келесі суреттегі:инициация, элонгация және терминацияның жүру жолы

Инициация. 1. Стартты кадонды тануы (AUG),тРНҚ-ның аминоацильденген метионинмен (М) жалғасуымен және рибосоманың үлкен және кіші субъбірліктерден жиналуымен жүреді.

Элонгация. 2. Ағымдағы кадонның өзіне сай аминоацил-тРНҚ-ны тануы. 3. Өсіп келе жатқан полипептидті байламның соңында тРНҚ әкелген аминқышқылдарының байланысуы. 4. Рибосоманың матрица маңайында қозғалуы тРНҚ-ның жасушаларының босап шығуымен жүреді. 5. Босап шыққан тРНҚ жасушаларының өзіне сай аминоацил тРНҚ-синтетазасымен аминоацилденуі. 6.Аминоацил тРНҚ-ның басқа да аналогиялық стадияда байланысуы (2). 7.Рибосоманың аРНҚ жасушаларында стоп-кадонға дейін қозғалысы.
Терминация. Рибосоманың стоп-кадонды тануы (8) синтезделмеген белоктардың бөлінуі және кей жағдайда (9) рибосома диссоциациясы арқылы жүзеге асады.

Праймаздар құрылымдары бойынша және әсерлерге сезімталдығымен ерекшеленеді. Праймасома 7 ерекшеленген субъбірліктер ансамблінен құралған. Олар жалпы молекулярлық массасы 70000 болатын, 20-ға жуық полипептидтерден тұрады. n‘ белогының көмегімен праймасома ілесе алмай қалған ДНҚ байламына бірден тікелей ауыса алады. Праймасома құрамына dna В және dna С белоктарының комплексі де кіреді.



Өзін өзі тексеруге арналған сұрақтар:

  1. Инициация дегеніміз не?

  2. Элонгация дегеніміз не?

  3. Терминация дегеніміз не?

Әдебиеттер: 7.1.1-7.1.7 (негізгі), 7.2.8- 7.2.16 (қосымша)

4 Модуль Нуклеин қышқылдарының денатурациясы және ренатурациясы

10 дәріс тақырыбы Нуклеин қышқылдарының денатурациясы мен ренатурациясы.



Дәріс жоспары:

Гиперхромдық эффект.

Денатурация процесінің кооперативтілігі.

Балқу температурасы.

Денатурацияны бағалау әдісі.

Ренатурация және молекулярлық гибридизация.



Пайдаланатын құралдар: проектор, слайдтар

Нуклеин қышқылдарының денатурациясы – бұл жекеленген негіздер және полинуклеотидті байламдардың целомға вандервальстық байланысының бұзылуы. Нуклеин қышқылының денатурациясы көптеген әсерлермен байланысты: қыздыру, рН өзгерістері, басқа да күштердің төмендеп кетуі және т.б. Ең маңыздысы термикалық денатурация.


Оның маңызы мен жоғарғы деңгейі ,тіпті байламдардың бөлінуі қыздырудан емес басқа да факторлар әсерінен болғанның өзінде, оның «балқыма» терминімен аталуы «денатурация» терминінен сирек қолданылмайтынына әкелді.

Денатурация кезінде ДНҚ-ның екі спиральді молекуласы жеке-жеке байламдарға бөлінеді. ДНҚ-ның 50 %-ы денатурацияланатын температура – балқу температурасы деп аталады. Ол ДНҚ-ның бағалы құрамбөліктерімен байланысты. Г—Ц жұбы үш түрлі сулы орта байланыстарымен стабилденген болса, ал А – Т жұбы тек екеуімен ғана стабильденген, Г – Ц бөлігі жоғары болған сайын, жасуша да стабильді болады. ДНҚ денатурациясы кезінде жарықтың жұтылуы 260 нм толқын ұзындығында жоғарылайды (гиперхромды эффект). Бұл ДНҚ-ның қайталама құрылымының жағдайын бақылап отыруға мүмкіндік береді.

Денатурацияланған ДНҚ ерітіндісін үнемі салқындатып немесе оны балқу температурасынан 200 төмен температурада ұстайтын болса, ол жасушаның қайта қалпына келуіне жағдай жасайды. Керісінше, оны ең төмен температураға дейін салқындатса (0 -200С және одан төмен) денатурацияланған жағдайын ұзағ уақытқа бекітіп тастайды. ДНҚ жасушаларының гомогендігі, концентрациясы, біртектілігі жоғарылаған сайын ренатурацияның жылдамдығы да жоғарылайды. Абсолютті гомогенді ДНҚ-ның денатурацияланған ерітіндісінде соқтығысқан полинуклеотидті байламдар комплементарлығы 0,5-ке тең болуы мүмкін. Бөгде, негіздері басқа кезектестіктегі жасушалардың болмауы ренатурациямен аяқталатын кездесулерді азайтады.

ДНҚ-ның қайталама құрылымы тек әлсіз сулы және гидрофобты байланыстармен стабильденеді. ДНҚ 80—90о жоғары температурада денатурацияланып (балқу), келесі салқындатуда ренатурацияланады.



Ренатурация — табиғи қасиетін жойған биополимердің (мысалы белок немесе нуклеид кышкылдарының) қайта қалпына келуі. Денутурацияда белок молекулалары тығыз ретті жинағынан ретсіз қалыпқа айналады. Ал ренатурацияда ол реттілік пен жинақылық орнына келеді, өйткені аминқышқыл қалдықтары арасында бұрынғыдай байланыстар пайда болады. Сондай-ақ осыған ұқсас нуклеотидтер арасындағы сутектік байланыстардың үзілуінен табиғи қасиеттерін жойған ДНҚ, температураны біртіндеп өзгерту әдісімен (ДНҚ-ын «ендеу») қалпына келтіріледі. Бұл жағдайда сутектік байланыстар қайта құрылады. Ренатурация кезінде биополимерлердің екінші және үшінші сатылы құрамдары қайтадан орнына келеді, ал ренатурацияның дұрыс жүруі молекуланың бірінші сатылы құрамына байланысты.

Өзін өзі тексеруге арналған сұрақтар:

  1. Денатурация дегеніміз не?

  2. Ренатурация дегеніміз не?

  3. Молекулярлық гибридизация дегеніміз не?

Әдебиеттер: 7.1.1-7.1.7 (негізгі), 7.2.8- 7.2.16 (қосымша)
4 Модуль Нуклеин қышқылдарының денатурациясы және ренатурациясы

11 дәріс тақырыбы. Нуклеин қышқылдарының биосинтезі және деградациясы.



Дәріс жоспары:

Матрицалық және матрицалық емес синтез.

Матрицалық синтездің ингибиторы.

Жабдықталуы: слайдтар, проектор

Кез келген тірі жасуша нәруыз синтездеуге қабілетті, бұл қабілет олардың маңызды да және өздеріне ғана тән қасиеттердің бірі болып табылады. Жасушаның өсуі мен дамуы кезінде нәруыз синтезі ерекше энергиямен өтеді.Бұл кезде жасушалық органоидтардың құрылысына қажетті нәруыз белсенді түрде синтезделеді. Ферменттер синтезделеді. Нәруыз биосинтезі көптеген ірі жасушаларда да, сонымен қатар өсуі мен дамуы тоқтап, әбден қалыптасқан жасушаларда да қарқынды жүреді. Мысалы нәруыз ферменттерін синтездейтін(пепсин, трипсин) асқорыту бездерінің жасушаларында немесе нәруыз –гормондарды (инсулин, тироксин) синтездейтін ішкі секреция бездерінің жасушаларында . Нәруызды синтездеу қабілеттілігі тек өсіп келе жатқан немесе сұйықтық(секрет) бөлетін жасушаларға ғана тән емес. Кез келген жасуша өзініңбарлық тіршілік еткен уақыт аралығында нәруыз синтездейді. Себебі, наруыз молекулаларының қалыпты тіршілігінде құрылымы денатурацияға ұшырап, олардың қызметі бұзылады. Осындай іске жарамай қалған нәруыз молекулалары жасушадан шығарылады. Оның орнына толыққанды, молекулалар синтезделеді, нәтижесінде жасушалардың құрамы, іс-әрекеті бүлінбейді. Нәруызды синтездеу қабілеті жасушадан жасушаға тұқым қуалай беріледі және ол барлық тіршілік кезеңінде сақталады. Нәруыздар мен нуклейн қышқылдарының жаңа молекулаларының биосинтезі кезінде нуклейн қышқылдары мұндай программаларды тасымалдаушы болып табылады, бұл рольде оларды матрица деп атайды. Матрица матрицалық синтез кезінде шығынға ұшырамайды және де оларды бірнеше қайтара пайдалануға болады. Бұл жағынан ол өршіткіге ұқсас. Матрицалық биосинтездің негізгі үш типін ажыратады:



  1. Матрица түрінде пайдаланылып, ДНҚ молекуласында кездесетін ДНҚ биосинтезі(ДНҚ репликациясы);

  2. ДНҚ матрицасында РНҚ-ның биосинтезі.(Транскрипция);

  3. Матрица ретінде мРНҚ қолданып, нәруыздарды синтездеу.(трансляция).

Нәруыз құрылымын анықтау кезінде негізгі роль ДНҚ –ға жүктеледі.

Синтез кезінде ДНҚ-лардың тікелей қатысы болмайды. ДНҚ жасуша ядросында кездеседі, ал нәруыз синтезіцитоплазмада кездесетін рибосомаларда жүреді, ДНҚ-да тек нәруыз құрылымы жөнінде ақпарат болады да және сонда сақталады.

Берілген ДНҚ жіпшесіндеәртүрлі нәруыздардың біріншілік құрылымының құрамы жөніндеақпарат бірінен кейін бірі тізбектеліп жазылады. Белгілі бір нәруыздың құрылымы жөнінде ақпараты бар ДНҚ бөлігі, ген деп аталады.

ДНҚ молекуласы бірнеше жүз гендердің жиынтығынан тұрады.

ДНҚ құрылымы нәруыз құрылымын қалай анықтайтындығын түсіндіру үшін мынадай мысал келтіреміз: Көпшілігі Морзе әліппесін біледі, сол арқылы телеграммалар мен сигналдар беріледі. Морзе әліппесі бойынша, әріптер нүкте және сызықшалар дың ұзын және қысқа сигналдарының үйлесімділігімен белгіленген. А әрпі .--,, Б әрпі -- --. Сол сияқты белгіленеді. Шартты белгілердің жиынтығын код немесе шифр деп атайды.Морзе әліппесікодтың мысалы бола алады. Морзе кодын білетіндер нүкте және сызықшалардан тұратын телеграф таспасында жазылғанды оңай оқи алады.

ДНҚ макромолекуласы - нәруыз молекуласында қатардың құрылымын анықтайтынкод түрінде болатын,бірнеше мың төрт түрлі нуклеотидтердің тізбектеліп орналасуынан құралған.

Морзе кодындағы әр әріптің белгілі бір нүкте мен сызықшаның үйлесімділігіне сай келетіндей, ДНҚ кодында да аминқышқылдарда тізбектеліп байланысқан нукеотидтердің белгілі бір үйлесімділігі сәйкес келеді.

ДНҚ кодын толық шешу мүмкін болды. ДНҚ кодының маңызы мынада. Әр аминқышқылдарға ДНҚ тізбек бөліміндегі қатар тұрған үш нукеотидтер сәйкескеледі. Мысалы, Т-Т-Т- бөлігіндегі триплетке лизин аминқышқылы сәйкес келеді, А-Ц-А - кесіндісі цистеинге, Ц-А-А- валинге т.с.с. Генде нуклеотидтер мынадай тәртіппен орналассын делік:

А-Ц-А-Т-Т-Т-А-А-Ц-Ц-А-А-Г-Г-Г

Бұл қатарды, үштен бөле отырып, нәруыз молекуласында аминқышқылдардың қандай тәртіппен орналасқанын таба аламыз: А-Ц-А- цистеин; -Т-Т-Т- лизин; -А-А-Ц- лейцин;-Ц-А-А-валин;-Г-Г-Г- пролин.

Морзе кодында барлығы екі таңба. Барлық әріптерді белгілеу үшін, тыныс белгілері мен барлық сандарды кейбір әріптерге немесе сандарға бес таңбадан алуға тура келеді. ДНҚ коды қарапайым. Төрт әртүрлі нуклеотидтен 3-тен оларда төрт элементтен тұратын3 мүмкін комбинацияның саны 64. Әртүрлі аминқышқылдар саны барлығы 20. Осылай, әр түрлі нуклеотидтің триплетібарлық аминқышқылдар ды кодтауға артығымен жетеді.

Нәруыз синтезіне қатысатын бөлімнің бұзылуы немесе түсіп қалуы, әрқашанда патологияның дамуына әкеліп соғады, сонымен бірге аурудың клиникалық көрініс беруі синтезі бұзылған ( құрылымдық немесе функционалдықнәруыз) нәруыздың қызметі және табиғатымен анықталады. Кей кезде генетикалық кодтың өзгеруіне сәйкесжәне де мутагендікфакторлардың әсерінің нәтижесіндей аномальды нәруыздар синтезделеді.(мысалы, орақ тәрізді анемия жасушалы гемоглобині). Бұл өзгеріс әр түрлі синдромдардың дамуына немесе өлімге әкеліп соқтырады. Бірақ ағзадакүшті қорғаныс механизмі барынайта кеткеніміз жөн.Генетикалық ақпараттардың осыған ұқсас өзгерістері арнайы фермент рестриктаза арқылы тез танылыпқалады, тізбектің өзгерген жері қиылып алынып, полимераза мен лигазаның қатысуымен сәйкес нуклеотидтер мен қайтадан алмастырылады.

Жасушадағы нәруыз бен нуклеин қышқылдарының синтезініңмеханизмін түсіндіружолдарының бірі: адам ағзасына әсері жоқ, бірақ бұл процестерді бактерияларда таңдаулы түрде тоқтата алатын, дәрілік препараттарды пайдалану болып табылады. Шындығында кейбір препараттаросындай қасиетке ие, бірақ соның ішінде көбісі адам үшін де улы болып келеді. Қазіргі кезде медициналық практикада көп антибиотиктер қолданылады, оның кейбіреуі нуклейн қышқылдары мен нәруыз синтезінің маңызы химиялық реакциясына әсер ету механизмін түсіну мақсатында төменде қарастырамыз. Нәруыз синтезі үшін мықты ингибитордың бірі пуромицин болып табылады. Аминоацил –ТРНҚІ –дағы АМФ-тың соңғы қалдығының құрылымдық ұқсастығының нәтижесінде ол Т-РНҚ-пептидилдің А-үлескісімен пептидил-нуро-лицин түзе отырып, оңай әрекеттеседі. Сонымен бірге пептидил-пуромициннің өзіне тән ешқандай үштік антикадоны болмайды. Сонымен бірге ол реакциялардың үзілуін туындата отырып, пептидтік тізбектің элонгациясын тежейді. Пуромициннің көмегімен мысалы, кейбір жағдайларда гормональді тиімділік de novo нәруызының синтезіне тәуелді екені дәлелденген. Сонымен бірге пуромицин прокариоттардағыдай эукариоттарда да нәруыз синтезін тежейді.Нәруыз синтезі улылығы жоғары болғандықтан сирек қолданылатынісікке қарсы тиімділігі барД актиномицин нәруыз синтезін тежейді. Ол жасушалық РНҚ, әсіресеерекше мРНҚ –ның барлық типтерінің синтезіне тежелу әсерін тигізеді. Бұл қасиетРНҚ-полимеразаға тәуелді. ДНҚ-ға Д актиномициннің тежегіш әсерінен пайда болған, сонымен қатарсоңында матрицалық функцияны қоса ДНҚ тізбегіндегі дезоксигуанозиннің қалдығымен байланысады.

Д актиномицинДНҚ транскрипциясы нингибирлейдідеуге болады.Туберкулезді( құр ауруын) емдеу кезінде пайдаланылатын рифамицин антибиотигі де жасушалық РНҚ-ның синтезін тежейді. Осы препаратРНҚ-полимеразаға тәуелдіДНҚ-ны да ферментпен байланысқа түсу арқылы тежейді.Бактериялық РНҚ-полимеразаоларға өте сезімтал. Бұл антибиотикжануарлар ағзасына аз мөлшерде ғана әсер етеді. Әсер ету механизмі бойынша t актиномициннен айырықша. Жақында ашылған рифолициннің вирусқа қарсы тұратын қабілетін көрсету қажет, кей кездеДНҚ-сы бар вирус тудыратын трахоманы емдеуде жақсы пайдаланылып жүр. Тифоздықжұқпалы ауруды емдеу кезінде пайдаланылатын басқа да антибиотиктердің әсер ету механизмі анықталды. Хлорамфеником бактерияның 70S рибосомасында нәруыз синтезінде пептидилтрансфераздың реакцияға (элонгация кезінде) ингибирлік әсер етеді. 80S рибосомадағыбұл процеске ол әсер етпейді. 80S тегі (70S рибосомадағы процестің зақымдануынсыз) нәруыз синтезіне транслокозаның ингибиторы болып табылатын циклогексимид қарсы тежегіш әсер етеді. Құрт ауруына (туберкулез) қарсы және бактерияларға қарсы антибиотиктер, оның ішінде стрептомицин мен неомицин, оларға сезімтал бактерия штаммаларының нәруыз синтездеуші аппараттарына әсер етеді. Бұл антибиотиктер аминқышқылдарымен кодон арасындағы сәйкестіктің бұзылуына әкеліп соғатын, МРНҚ трансляциясында қателіктер туындататыны жөнінде болжамдар айтылған.Мысалы: УУУ кодоны фениламиннің орнына лейцинді кодтай бастайды-нәтижесінде бактерияның тіршілігін жоюына әкеліп соғатын аномальды нәруыз түзіледі.

Клиникада кеңінен қолданылатын тетроциклиндер 70S рибосомасында нәруыздың синтезделуіне ингибитор болып табылған(80S рибосомадағы синтез аз тежеледі). Олар жасушалық мембраналар арқылы жеңіл өтеді. Тетрациклиндер 50S рибосома суббөлшегіндегі т-РНҚ аминоацилдің аминоацилді орталықпен байланысуын тежейді деп есептеледі. Тетрациклиндер трансляция процесінің алдыңғы кезеңдерінің бірін қоса, осы орталықпен химиялық байланысуы мүмкін.

Пенициллиндер нәруыз синтезінің нағыз ингибиторлары болып табылмайды, бірақ олардың қарсы тиімділігі жасуша қабырғасының құрамына кіретін, гексапептидтер синтезінің тежелуімен байланысты. Олардың синтезделу механизмі нәруыз синтезінің рибосомальды механизмінен ерекшеленеді.

Эритромицин және омандомицин циклогексимидке ұқсас, ерекше 80S рибосомада трансляция процесінде транслоказаныңбелсенділігін тежейді, сонымен бірге жануар жасушасында нәруыз синтезін тежейді. Тағы да еске түсіріп өтсек:

Нәруыз синтезіне қатысатын бөлімнің бұзылуы немесе түсіп қалуы, әрқашанда патологияның дамуына әкеліп соғады, сонымен бірге аурудың клиникалық көрініс беруі синтезі бұзылған (құрылымдық немесе функционалдықнәруыз) нәруыздың қызметі және табиғатымен анықталады. Кей кезде генетикалық кодтың өзгеруіне сәйкесжәне де мутагендікфакторлардың әсерінің нәтижесіндей аномальды нәруыздар синтезделеді.(мысалы, орақ тәрізді анемия жасушалы гемоглобині). Бұл өзгеріс әр түрлі синдромдардың дамуына немесе өлімге әкеліп соқтырады. Бірақ ағзадакүшті қорғаныс механизмі барынайта кеткеніміз жөн. Генетикалық ақпараттардың осыған ұқсас өзгерістері арнайы фермент рестриктаза арқылы тез танылыпқалады, тізбектің өзгерген жері қиылып алынып, полимераза мен лигазаның қатысуымен сәйкес нуклеотидтермен қайтадан алмастырылады.

ДНҚ синтезінің ингибиторларын зерттеу мен іздеу мақсатында ынталандыру ол, ісік пен вирус жасушаларының көбею реакцияларының көздерін таңдаулы түрде тұншықтыру(басу) үшін қажетті амал табу.

ДНҚ синтезі қарқынды жүруіне байланысты ісік жасушалары ереже бойынша басқа ұлпалардан күрт асып түседі. Көптеген заттар аздау немесе көптеу болса да in vivo ДНҚ синтезін таңдаулы түрде тұншықтыратыны (басу) белгілі. Бірақ олардың көбісі ДНҚ синтезін жанама түрде жояды. Мысалы. Нуклеозидтрифосфат, нуклеозид т.б.негіздерінің синтезін бүлдіреді. Салыстырмалы түрде ингибиторлардың аз мөлшері редупликация процесін тәуелсіз түрде тежейді.Олар мынадай агенттерге бөлінеді:



  1. Матрицамен байланысу нәтижесінде реакцияны тұншықтыру;

  2. ДНҚ-ның нақ ингибиторлары- полимеразалар, энзиммен тікелей байланысушы;

  3. құрылымдары ары қарай жай нуклеотидтердің қосылуын қаламайтын кезекті аналог нуклеотидтің орнына тежелу синтезінің қосылуы.

Біріншіге иондық немесе сутектік байланыстардың пайда болуынан матрицаны тосқауылдауы қайтымды, агенттер қатары жатады.Мұндай мысалы, безгек ауруына қарсы зат ретінде пайдаланылады, соның ішінде ерекше хлорокин мен хинокрин.

Сонымен бірге ол иммунды репрессорлы және вирусқа қарсы агенттер ретінде де белгілі. Хинокрин, акридиннің туындысы болып табылады.

Акридиннің туындысының ДНҚ-мен әрекеттесуі, бұның негізінде ДНҚ негіздерінің арасына акридиннің ену қабілеті жатыр. Хлорокин мен хинокриннің формулаларын салыстыра отырып, негізгі роль хинолинді сақиналарға тиесілі екенін байқауға болады. Бұл қосылыстар ДНҚ редупликациясын ғана тұншықтырып қана қоймайды, ДНҚ матрицасындағы РНҚ синтезін де тұншықтырады.Әсер ету сипаты бойынша оларға фенатридин жақын келеді, мысалы, трипаноцидті қасиеті бар этидиумбромид, ингибиторлардың осы тобына антрациклинді антибиотик(даумомицин, ногаламицин) жатады. Бірақ көп жағдайда РНҚ синтезін тұншықтырады.

ДНҚ - матрицасын таңдаулы түрде табиғаты пептидті –флеомицин мен блеомицинантибиотиктері тосқауылдайды.Олардың кейбір құрылымдарының жалпы ұқсастықтары жүрмейді, бірақ ДНҚ мен әрекеттесу ұқсастықтарыжалпылығы сол, флеомицин ДНҚ мен бірлесіп кетуге бейім, АТ-жұпқа бай, 2-карбонил тиминмен байланысып, ДНҚ-ның балқу температурасын жоғарылатады, ал блеомицин, керісінше , әсіресе дГ-поли типті полидезоксирибонуклеотидпен қарқынды түрде байланысады. дЦ –поли, ДНҚ –ның балқу температурасын төмендетеді, тіпті оның деградациясын туындатады.

Антибиотиктер прокариоттар мен эукариоттар қатысында өздерінің жан жақтылығымен қызықты. Матрицаны қайтымды тосқауылдайты, кең көлемде пайдаланылатын басқа да антибиотиктер қатары –рибофлавин, герамицин, плюрамицин, новобиоцин әлі толық зерттелмеген.

ДНҚ-матрицасын қайтымды тосқауылдайтын және редупликацияны тежейтінДНҚ ның рибозофосфатты қаңқасының қышқылды радикалдарымен байланыстыратын және биосинтезді реттелудің табиғи жүйесінің компоненті болыптабылатын негізгі нәруыздар- гистондар мен протаминдер. Редупликацияның жойылуы әдетте гистондардың мынадай қатысында байқалады:ДНҚ бірлікке жақын немес көп болған да.

Ісікке қарсы әсері бар, бірақ жеткілікті мөлшерде улы С митомицинантибиотигі, ДНҚ мен қайтымсыз әрекеттесе отырып, ДНҚ –матрицаны бүлдіре, жеткілікті және таңдаулы түрде редупликацияны тұншықтырады. Сондықтан терапевтика жағынан қолдау таппады. Келешектегі бифункционалды, алкилдеуші агент ретінде –ол комплементарлы ДНҚ тізбегінде әртүрлі үлескілер арасында ковалентті көпіршелердің пайда болуын тудырады. in vivo ары қарай бүлінген ДНҚ-ның қарқынды деградациясы жүреді.

ДНҚ редуплдикациясын таңдаулы түрде тұншықтыратын карцинофиллин мен стрептонигрин сияқты ісікке қарсы тұратын агенттер. ДНҚ-матрицасымен ковалентті байланыса отырып, және де оның тағы да деградацияға ұшырауын туындатады.

Бактериялардың сол сияқты эукариоттардың РНҚ мен ДНҚ синтезінің тиімді ингибиторы болып табылатын антрамицин матрицаны берік тосқауылдайтын топқа жатады.

Жақында ісікке қарсы тұратын агентретінде ұсынылғанплатина қосылысы, мысалы, cisPt(II)(NH3)2CL2, полинуклеотидті тізбек арасында көлденең тігістің түзілуінен ДНҚ синтезінтаңдаулы түрде тұншықтырады.

Налидиксті қышқыл мен құрылысы жағынан соған жақын пиромидті қышқыл ДНҚ синтезінің ең тиімді ингибиторы болып табылады.

ДНҚ-полимеразаға тікелей әсер ететін ингибиторлар

жөнінде айтатын болсақ, онда ІІ және әсіресе ІІІДНҚ –полимеразасының белсенділігін тұнышықтыратын, бірақ ДНҚ –полимераза І емес, этилмалеимид-Nжәне соған туыстас қосылыстар жөнінде жеткілікті нақтылы ақпараттар бар. Олар in vitroның ісікке қарсы тиімділігіне байланысты қарқынды түрде зерттеліп жатыр. Этилмалеимид–N ,әсіресе белгілі ДНҚ-полимеразаның тек бір бөлігіне таңдаулы түрде әсер ететін агенттің мысалы ретінде қызықты.

Лейкемия вирусының гомополирибонуклеотидті біртізбекті ДНҚ –полимеразасының тұншығуы жөніндегі ақпараттар үлкен қызығушылық туындатып отыр.Олар матрицамен байланысқа жауапты, энзимнің үлескілерін қайтымды түрде тосқауылдайды.Әр түрлі құрамдағы гомополимерлердің тиімділігі бойынша мынадай қатар түзеді:

поли У>поли Г>поли А>поли Ц.

Онкгенді РНҚ –вирустарда бастапқы ДНҚ синтезі РНҚ- тәуелдіДНҚ –полимераза –кері транскриптаза мен анықталады. Оның РНҚ-полимераза ингибиторларымен тұншықтырылатыны жақсы. Басқаша ол былай, ДНҚ тәуелді ДНҚ –полимераза ингибиторларымен емес, рифамицинмен және стрептоварицинмен тура транскриптаза арқылы. Кері транскриптаза кейбір тиосемикарбазон туындылармен басылып, жаншылады. Мысалы, көпшілікке белгілі вирусқа қарсы агент N –метилизатин –β-тиосемикарбозонмен.

Сол сияқты ДНҚ –полимеразаныңА priori –дың да ДНҚ –полимеразаны тікелей тұншықтыратын немесе ДНҚ-матрицаның құрылымының кейбір аналогтармен олардың нуклеозидтарының негіздерінің жарықшақтануның (искажение) мүмкіндігін болжауға болады.Солардың көбісі ДНҚ құрамында кездесетіндігі. Бірақ олардың матрицалық белсенділіктерін белгілі шамада төмендетпейтіндігі айқындалды.Сонымен қатар бұлар және көп мөлшердегі басқада негіздердің аналогтары, соның ішінде азотуындылар мен ерекше немесе модифицирленген көміртекті компоненттері барнуклеозидтер, нуклеозидтер мен нуклеотидтердің негіздерінің қалыпты синтезін , in viva ның ДНҚ сының синтезін жанама түрде тежей отырып, тұншықтырып және жарықшақтандырады.

Бірақ, қазіргі кезде кейбір тікелей, біраз шамадаДНҚ-ның матрицалық синтезін тұншықтыратын, негіздердің аналогтары мен нуклеозидтерді атауға болады.

Қайтымды транскрипция процесіне тұншықтырғыш әсер ететін бромдезоксиуридинді айтып өтуге болады. Бұл эффект ДНҚ -тәуелді ДНҚ –полимераз және РНҚ –тәуелді дифференциация үшін тесттердің бірі ретінде пайдаланылады.Кейбіреулері механизм әсері әлі белгісіз антибактериалды және антимитотикалық агент ретінде қолданылатын, ДНҚ синтезінің таңдаулы ингибиторлары болып табылады. Оларға көз ауруларын емдеу кезінде антибактериалды агент ретінде колданылатын фенилэтилді спирт, ісікке қарсы белсенділігі бар саркомицин мен колхицинжатады.

Фенилэтилді спирт мембрана жасушаларымен әрекеттесуін бұза отырып, ДНҚ хромосолмалардың бастапқы синтезін тұншықтырады.


Каталог: ebook -> umkd
umkd -> Ќазаќстан республикасыныњ білім жєне ѓылым министірлігі
umkd -> Ќазаќстан Республикасы Білім жєне ѓылым министрлігі
umkd -> Бағдарламасы «Мектептегі атыс дайындығы»
umkd -> Семей мемлекеттік педагогикалыќ институты
umkd -> «Кәсіптік қазақ тілі» ПӘнінің ОҚУ-Әдістемелік кешені
umkd -> Ќазаќстан республикасыныѕ білім жјне єылым министірлігі
umkd -> Ќазаќстан республикасы
umkd -> «Инженерлік-технологиялыќ факультеттіњ»
umkd -> Ќазаќстан республикасыныњ білім жєне ѓылым министрлігі
umkd -> «Таңдап алған спорт түрінің техникалық, тактикалық және дене дайындығы» пәні бойынша


Достарыңызбен бөлісу:
1   2   3   4   5   6   7   8


©kzref.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет